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J-GLOBAL ID：201702228191816328   整理番号：17A1448475

強力で選択的な脳浸透ホスホジエステラーゼ2A阻害剤を確認する構造に基づく設計と並行化学の応用

Application of Structure-Based Design and Parallel Chemistry to Identify a Potent, Selective, and Brain Penetrant Phosphodiesterase 2A Inhibitor

著者 (27件)： HELAL Christopher J. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Connecticut, USA) ,  ARNOLD Eric P. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Connecticut, USA) ,  BOYDEN Tracey L. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Connecticut, USA) ,  CHANG Cheng (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Massachusetts, USA) ,  CHAPPIE Thomas A. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Massachusetts, USA) ,  FENNELL Kimberly F. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Connecticut, USA) ,  FORMAN Michael D. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Connecticut, USA) ,  HAJOS Mihaly (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Massachusetts, USA) ,  HARMS John F. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Massachusetts, USA) ,  HOFFMAN William E. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Massachusetts, USA) ,  HUMPHREY John M. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Connecticut, USA) ,  KANG Zhijun (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Connecticut, USA) ,  KLEIMAN Robin J. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Massachusetts, USA) ,  KORMOS Bethany L. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Massachusetts, USA) ,  LEE Che-Wah (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Connecticut, USA) ,  LU Jiemin (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Connecticut, USA) ,  MAKLAD Noha (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Connecticut, USA) ,  MCDOWELL Laura (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Connecticut, USA) ,  MENTE Scot (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Massachusetts, USA) ,  O’CONNOR Rebecca E. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Connecticut, USA) ,  PANDIT Jayvardhan (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Connecticut, USA) ,  PIOTROWSKI Mary (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Connecticut, USA) ,  SCHMIDT Anne W. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Connecticut, USA) ,  SCHMIDT Christopher J. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Massachusetts, USA) ,  UENO Hirokazu (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Connecticut, USA) ,  VERHOEST Patrick R. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Massachusetts, USA) ,  YANG Edward X. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Connecticut, USA)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 60  号： 13  ページ： 5673-5698  発行年： 2017年07月13日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ホスホジエステラーゼ(PDE)は鍵となる第二のメッセンジャーの環式ヌクレオチドcAMP及びcGMPをそれらの非環式変異体(AMP,GMP)への加水分解を触媒する酵素である。強力なイミダゾトリアジノンPDE2A阻害剤1はPDE2A阻害の薬理学を検討するためにしばしば使用されているが,脳周辺及び脳内でのin vivo暴露には劣ると予測されている。そこで構造に基づく薬物設計と並行化学の戦略的応用を組み合わせて,PDE2Aの高スループットスクリーンによって2つの化合物系列を見出した。その結果,非常に強力で選択的な脳浸透化合物71を発見することができた。この化合物はPDE2A酵素の最高水準を発現するげっ歯動物の脳領域におけるcGMP蓄積の生化学的増加によって証明されたin vivo活性を示した。さらに,行動及び電気生理学変化からPDE2Aを選択的に阻害することが分った。

シソーラス用語： *酵素阻害剤 ,  *構造活性相関 ,  窒素複素環化合物 ,  選択性 ,  薬物動力学 ,  毒性試験 ,  濃度 ,  動物組織 ,  分析 ,  迷路【経路】 ,  生理学 ,  自発運動 ,  神経科学 ,  薬理学 ,  ラット ,  マウス ,  X線結晶学
準シソーラス用語： ADME ,  IC50 ,  アゼチジン類 ,  ピラゾール類 ,  ピリミジン類 ,  *ホスホジエステラーゼ阻害剤 ,  結合アッセイ ,  神経薬理学 ,  電気生理学 ,  脳組織 ,  放射状迷路

分類 (3件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B) ,  生物薬剤学(基礎)  (GY01021U)

物質索引 (1件)： 3-[1-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル]-1-メチル-4-(アゼチジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン

タイトルに関連する用語 (8件)： 脳 ,  浸透 ,  ホスホジエステラーゼ ,  阻害剤 ,  設計 ,  並行 ,  化学 ,  応用