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J-GLOBAL ID：201702229673447313   整理番号：17A1406695

ブロモドメインおよび植物ホメオドメインフィンガー含有(BRPF)ファミリーの蛋白質に対する化学プローブの設計

Design of a Chemical Probe for the Bromodomain and Plant Homeodomain Finger-Containing (BRPF) Family of Proteins

著者 (20件)： IGOE Niall (Univ. Coll. London, London, GBR) ,  BAYLE Elliott D. (Univ. Coll. London, London, GBR) ,  TALLANT Cynthia (Univ. Oxford, Oxford, GBR) ,  FEDOROV Oleg (Univ. Oxford, Oxford, GBR) ,  MEIER Julia C. (Univ. Oxford, Oxford, GBR) ,  SAVITSKY Pavel (Univ. Oxford, Oxford, GBR) ,  ROGERS Catherine (Univ. Oxford, Oxford, GBR) ,  MORIAS Yannick (AstraZeneca, Moelndal, SWE) ,  SCHOLZE Sarah (AstraZeneca, Moelndal, SWE) ,  BOYD Helen (AstraZeneca, Moelndal, SWE) ,  CUNOOSAMY Danen (AstraZeneca, Moelndal, SWE) ,  ANDREWS David M. (AstraZeneca Discovery Sci., Cambridge, GBR) ,  CHEASTY Anne (CRT Discovery Lab., Cambridge, GBR) ,  BRENNAN Paul E. (Univ. Oxford, Oxford, GBR) ,  MUELLER Susanne (Univ. Oxford, Oxford, GBR) ,  MUELLER Susanne (Buchmann Inst. for Molecular Life Sci., Frankfurt am Main, DEU) ,  KNAPP Stefan (Univ. Oxford, Oxford, GBR) ,  KNAPP Stefan (Buchmann Inst. for Molecular Life Sci., Frankfurt am Main, DEU) ,  KNAPP Stefan (Johann Wolfgang Goethe-Univ., Frankfurt am Main, DEU) ,  FISH Paul V. (Univ. Coll. London, London, GBR)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 60  号： 16  ページ： 6998-7011  発行年： 2017年08月24日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 本研究は,ブロモドメインおよび植物ホメオドメインフィンガー含有(BRPF)ファミリー蛋白質のブロモドメイン(BRD)の新たな小分子阻害剤を設計することを目的とする。以前の研究をもとに,一連のキノリン-2(1H)-オンスルホンアミド誘導体を合成し,BRDに対する結合親和性と阻害活性を評価した。4-シアノ-N-(1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド(化合物16)は優れた阻害活性と,BRPF3よりもBRPF1およびBRPF2のBRDに対して選択性を示し,さらにBRD9とBRD4に対する化合物16の活性は弱いものであった。化合物16はBRD群において優れた選択性を示し,強力な阻害活性は全てクラスIVのBRDに限定されていた。また化合物16が生細胞内でBRPF1Bに結合することをナノBRETおよびFRAPアッセイによって実証した。化合物16とBRPF1BのX線共結晶構造解析からは,以前同定した阻害剤と比べるとキノリン-2-オン核は180°反転した配置で結合していることが示された。化合物16は特定の癌細胞株に対して中程度の増殖阻害活性を示し,ヒト肺胞マクロファージにおいてM2関連遺伝子の発現を減少させた。マウスでの化合物16の薬物動態データは好ましい経口バイオアベイラビリティーを示した。

シソーラス用語： *結合部位 ,  *DNA結合タンパク質 ,  マイクロプローブ ,  *分子標的治療薬 ,  *窒素複素環化合物 ,  *芳香族縮合化合物 ,  親和性 ,  活性 ,  選択性 ,  *蛍光共鳴エネルギー移動 ,  蛍光分析 ,  X線構造解析 ,  結晶 ,  腫瘍細胞 ,  培養細胞 ,  増殖阻害 ,  抑制 ,  ヒト ,  肺胞マクロファージ ,  マウス ,  バイオアベイラビリティ ,  陽子磁気共鳴 ,  炭素13NMR ,  二次元NMR ,  NMR【磁気共鳴】 ,  HMQC【磁気共鳴】 ,  HMBC【磁気共鳴】 ,  レーザ脱離質量分析
準シソーラス用語： 1H-NMR ,  *BRET ,  C13NMR ,  FRAPアッセイ ,  HSQC ,  TOF-MS ,  X線結晶構造解析 ,  *キノリン誘導体 ,  *ブロモドメイン ,  ホメオドメイン ,  *ホメオドメイン蛋白質 ,  化学プローブ ,  癌細胞株 ,  共結晶 ,  経口バイオアベイラビリティ ,  結合親和性 ,  細胞増殖阻害 ,  *小分子阻害剤 ,  阻害活性

分類 (4件)： キノリン,イソキノリン  (CF07096H) ,  酵素一般  (EB09010D) ,  薬物の合成  (GV01030F) ,  分子構造  (EB03020Y)

物質索引 (1件)： N-(1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-2-メトキシ-4-シアノベンゼンスルホンアミド

タイトルに関連する用語 (7件)： ブロモドメイン ,  植物 ,  ホメオドメイン ,  ファミリー ,  蛋白質 ,  化学プローブ ,  設計