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J-GLOBAL ID：201702230201852523   整理番号：17A1623153

AKT1のヘテロ接合性欠失は多発性黒子を合併したNoonan症候群のマウスモデルにおける肥大ではなく,心収縮性を救済する【Powered by NICT】

Heterozygous deletion of AKT1 rescues cardiac contractility, but not hypertrophy, in a mouse model of Noonan Syndrome with Multiple Lentigines

著者 (2件)： Roy Rajika (Dalton Cardiovascular Research Center, Department of Medical Pharmacology & Physiology, School of Medicine, University of Missouri, 134 Research Park Dr, Columbia, MO 65211, United States) ,  Krenz Maike (Dalton Cardiovascular Research Center, Department of Medical Pharmacology & Physiology, School of Medicine, University of Missouri, 134 Research Park Dr, Columbia, MO 65211, United States)
資料名： Journal of Molecular and Cellular Cardiology  (Journal of Molecular and Cellular Cardiology)
巻： 112  ページ： 83-90  発行年： 2017年 
JST資料番号： E0538A  ISSN： 0022-2828  CODEN： JMCDAY  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 多重黒子(NSML)を合併したNoonan症候群は肺動脈弁狭窄と肥大型心筋症(H CM)における先天性心疾患と関連している。遺伝子,NSMLは主に非受容体蛋白質チロシンホスファターゼSHP2の変異により生じる。重要なことに,Q510Eのようなある種のSHP2変異は乳児期における心不全を有するH CMの特に重症型を引き起こす可能性がある。根底にある病理学的機序への洞察が不足しているため,これらの患者での心不全を防止するための有効なカスタム療法は未だ見出されていない。SHP2は細胞増殖,分化および生存を支配する多数のシグナル伝達カスケードを調節する。実験モデルはSHP2におけるNSML変異は下流シグナル伝達の調節不全を引き起こし,特に蛋白質キナーゼAKTを含むことを示した。,特にイソ型AKT1,AKTは,心臓肥大の主要な調節因子であることが示されている。は,AKT1の活性化過剰はQ510E SHP2誘導H CMの発生に必要であることを仮定した。以前に出生前に開始する心筋細胞におけるQ510E SHP2発現により誘導されるNSML関連肥大型心筋症のトランスジェニックマウスモデルを作成した。マウスは最初に保存された収縮機能2か月齢頃機能低下とその後の新生児発症H CMを示した。原理証明研究として,我々の現在の目標は,AKT1の遺伝的低下がin vivoでQ510E SHP2誘導心臓表現型を救済するどの程度まで確立することであった。AKT1欠失マウスはQ510E SHP2トランスジェニックマウスと交配し,得られた複合変異体子孫を解析した。AKT1のホモ接合欠失はNSMLマウスモデルにおける生存率を大きく減少させ,Q510E SHP2発現と組み合わせにおけるAKT1のヘテロ接合性欠失は耐容性良好であった。AKTの肥大促進性シグナル伝達下流の正常化にもかかわらず,AKT1のヘテロ接合性欠失はQ510E SHP2により誘発される心肥大を改善しなかった。Q510E SHP2発現による機能低下はAKT1蛋白質を減少させることにより効率的に抑制された。これはAKT1は,根底にある病理学的機序に重要な役割を果たすことを示した。さらに,機能的レスキューはキャピラリーに心筋細胞比の増加および化合物変異体子孫の組織面積当たりの毛細血管密度の正常化と関連していた。は肥大心筋細胞に限られた酸素供給はNSML関連H CMのマウスモデルで観察された機能低下に寄与する可能性があると推測した。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】

シソーラス用語： 表現型 ,  心筋細胞 ,  細胞増殖 ,  トランスジェニックマウス ,  機能障害 ,  タンパク質 ,  変異 ,  先天性心疾患 ,  心不全 ,  心臓 ,  治療法 ,  *遺伝子 ,  生存率 ,  新生児
準シソーラス用語： SHP2 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： SHP2 ,  AKT ,  心肥大 ,  心筋症 ,  Phosphatase ,  シグナル伝達

分類 (3件)： 先天性疾患・奇形一般  (GD03010V) ,  遺伝的変異  (EC01030Y) ,  循環系の疾患  (GJ03000C)

タイトルに関連する用語 (9件)： Akt1 ,  ヘテロ接合性 ,  欠失 ,  多発性黒子 ,  合併 ,  Noonan症候群 ,  マウスモデル ,  肥大 ,  心収縮性