ラリキソールの半合成誘導体による巣状分節性糸球体硬化症関連したTRPC6チャンネルの機能変異体の利得の薬理学的阻害【Powered by NICT】

Urban Nicole; Neuser Sonja; Hentschel Anika; Kohling Sebastian; Rademann Jorg; Schaefer Michael

文献

J-GLOBAL ID：201702231197255811 整理番号：17A1818252

ラリキソールの半合成誘導体による巣状分節性糸球体硬化症関連したTRPC6チャンネルの機能変異体の利得の薬理学的阻害【Powered by NICT】

Pharmacological inhibition of focal segmental glomerulosclerosis-related, gain of function mutants of TRPC6 channels by semi-synthetic derivatives of larixol

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資料名：
巻： 174 号： 22 ページ： 4099-4122 発行年： 2017年
JST資料番号： B0334A ISSN： 0007-1188 CODEN： BJPCB 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

背景と目的:TRPC6チャンネルの機能亢進変異体は,巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)の常染色体優性型を引き起こす可能性がある。FSGS関連TRPC6変異体の生物学的に活性であることをTRPC6チャンネルの有効な阻害剤は鋭意探索されている。アプローチ:ラリキソール,Larix deciduaのresiniferous成分からの新しいTRPC6阻害変調器を合成し,種々のTRPCチャンネルのイソ型を発現する安定細胞株の効力と選択性を試験した。チャネル活性化はCa~2+流入分析および電気生理学的記録により追跡した。最も有望な化合物larixylカルバメート(LC)はFSGS関連点突然変異を持つ天然TRPC6チャンネルとTRPC6構築物で試験した。重要結果:LCはTRPC3チャネルTRPC6の約30倍優先性とTRPC7チャネルTRPC6の5倍優先性を示した。高活性M132TとR175Q変異体を含む,六名のFSGS関連TRPC6変異体は1μM LCによって強く阻害された。驚いたことに,TRPC6関連Ca~2+信号は初代マウス有足細胞における,または急性単離した糸球体では検出されなかった。これらの製剤。定量的PCRは,ラットまたはマウス足細胞におけるTRPC6転写物の20倍50倍低い存在量,同一種由来の肺動脈平滑筋細胞と比較して明らかにした。,電気生理学的記録はマウス有足細胞におけるDAG誘導電流は非常に小さいが,LCに敏感であることを示した。【結論】と天然有足細胞中のそれらの低豊度にもかかわらず,天然TRPC6チャンネルであるラリキソール派生TRPC6阻害剤を用いた標的。野生型TRPC6チャンネルと観察されたように,FSGS関連TRPC6変異体は新しく開発された阻害剤に敏感であり,実験的治療への道を開いた。Copyright 2017 Wiley Publishing Japan K.K. All Rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】

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細胞膜の輸送

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