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J-GLOBAL ID：201702232177547953   整理番号：17A1543807

METシグナル伝達は腸クリプト-じゅう毛開発,再生及び腺腫形成を仲介し,幹細胞CD44イソ型により促進される【Powered by NICT】

MET Signaling Mediates Intestinal Crypt-Villus Development, Regeneration, and Adenoma Formation and Is Promoted by Stem Cell CD44 Isoforms

著者 (10件)： Joosten Sander P.J. (Department of Pathology, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands) ,  Zeilstra Jurrit (Department of Pathology, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands) ,  van Andel Harmen (Department of Pathology, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands) ,  Mijnals R. Clinton (Department of Pathology, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands) ,  Zaunbrecher Joost (Department of Pathology, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands) ,  Duivenvoorden Annet A.M. (Department of Pathology, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands) ,  van de Wetering Marc (Hubrecht Institute and University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands) ,  Clevers Hans (Hubrecht Institute and University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands) ,  Spaargaren Marcel (Department of Pathology, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands) ,  Pals Steven T. (Department of Pathology, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands)
資料名： Gastroenterology  (Gastroenterology)
巻： 153  号： 4  ページ： 1040-1053.e4  発行年： 2017年 
JST資料番号： H0767A  ISSN： 0016-5085  CODEN： GASTAB  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 転移性ヒト結腸直腸癌細胞の抵抗性ブロック表皮成長因子(EGF)受容体シグナル伝達は他の受容体チロシンキナーゼの異常活性によって引き起こされる,重複シグナル伝達経路を活性化できることを薬。これら受容体チロシンキナーゼの一つは,MET,肝細胞増殖因子(HGF)に対する受容体である可能性がある。METシグナル伝達及びCD44(Wntシグナル伝達により調節され,腸幹細胞[ISC]および腺腫による高度に発現する推定MET補助受容体)との相互作用はミニ腸オルガノイドとマウスにおける腸の恒常性,再生および腺腫形成にどのように影響するか検討した。HGFまたはEGFで刺激したISCからオルガノイド培養を確立し,免疫組織化学により腸分化を評価した。全上皮破壊MET(Ah~Cre/Met~fl/fl/LacZ)またはMET(Lgr5~Creert2/Met~fl/fl/LacZ)と対照マウス(Ah~Cre/Met~+/+/LacZ,Lgr5~Creert2/Met~+/+/LacZ)のISC特異的破壊を有するマウスは10Gy全身照射に曝露された;腸組織を採取し,ホメオスタシスと再生は,免疫組織化学により評価した。Lgr5~Creert2/Met~fl/fl/Apc~fl/flとLgr5~Creert2/Met~+/+/Apc~fl/flマウス由来の腺腫を用いてHGFまたはEGFにより刺激された腺腫オルガノイド膨張を調べた。同じマウスは腺腫有病率とサイズを評価した。もAh~Cre/Met~+/+/Apc~fl/+対照マウスと比較してAh~Cre/Met~fl/fl/Apc~fl/+マウスにおける腺腫を定量化した。異なるCD44スプライス変異体(Cd44~+/+,Cd44~ / ,Cd44~s/s,またはCd44~v4 10/v4 10マウス)を発現するマウスに由来することを,HGFまたはEGFによって促進され,腺窩および腺腫から発生したオルガノイドの膨張を研究した。EGFまたはHGFとインキュベートした陰かは有効性の類似したレベルを持つ自己組織化ミニ消化管に拡張して,全ての分化した細胞系統を含んでいた。MET欠損マウスは腸の恒常性の欠陥を持っていた。全身照射はAh~Cre/Met~fl/fl/LacZマウスにおける増殖陰窩の数を減少させた。Lgr5~Creert2/Met~fl/fl/LacZマウスはMET欠損ISCの再生障害を有していた。EGFまたはHGFで刺激された腺腫オルガノイドは非刺激オルガノイドのサイズをほぼ2倍に拡大した。MET欠損腺腫オルガノイドはHGF刺激に応答しなかったが,EGFに応答した。Met(Lgr5~Creert2/Met~fl/fl/Apc~fl/flマウス)のISC特異的破壊は微小腺腫におけるアポトーシスの2倍の増加をもたらし,微小腺腫数とかなり減少した平均腺腫の大きさの約50%の減少をもたらした。Met(Ah~Cre/Met~fl/fl/Apc~fl/マウス)の全上皮破壊は(マイクロ)腺腫数の約50%の減少をもたらした。Cd44~ / マウスからの腸陰窩はHGF刺激によるCd44~+/+マウスからの陰かと同程度に拡大することはなかったが,EGFと同じ応答を示した。HGF成長に対する負の影響は,CD44v4,v5,v6,v7 10の発現ではなくCD44によって克服された。同様に,オルガノイド腺腫のHGF膨張はCD44v4,v5,v6,v7 10を必要とした。METの誘導性欠失を伴う腸オルガノイド培養とマウスの研究において,著者らは腸ホメオスタシスおよび再生,腺腫形成を調節するHGF受容体シグナル伝達を見出した。METのこれらの活性は幹細胞CD44イソ型CD44v4,v5,v6,v7 10によって促進された。著者らの知見は,結腸直腸癌患者の抗EGF受容体治療中あるいはEGF受容体阻害剤に耐性の患者におけるMETとCD44を介して標的シグナル伝達のための理論的根拠を提供する。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】

シソーラス用語： *腺腫 ,  治療法 ,  免疫組織化学 ,  HGF【成長因子】 ,  ヒト ,  *幹細胞 ,  受容体型チロシンキナーゼ ,  *CD44抗原 ,  結腸腫瘍 ,  上皮 ,  EGF受容体 ,  発癌 ,  アポトーシス ,  EGF【成長因子】
準シソーラス用語： オルガノイド , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (4件)： 結腸癌 ,  肝細胞成長因子 ,  結腸直腸発癌 ,  WNT

分類 (3件)： 細胞膜の受容体  (EF04030C) ,  細胞生理一般  (EF02010S) ,  腫ようの化学・生化学・病理学  (GE02030N)

タイトルに関連する用語 (12件)： MET ,  シグナル伝達 ,  腸 ,  クリプト ,  じゅう毛 ,  開発 ,  腺腫 ,  仲介 ,  幹細胞 ,  CD44 ,  イソ型 ,  促進