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J-GLOBAL ID：201702232361781921   整理番号：17A1537269

2型糖尿病の治療のための経口活性,選択的ソマトスタチン受容体2アゴニストの新規部類の設計と合成【Powered by NICT】

Design and synthesis of a novel series of orally active, selective somatostatin receptor 2 agonists for the treatment of type 2 diabetes

著者 (18件)： Banno Yoshihiro (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Company Limited, 26-1, Muraoka-Higashi 2-chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Sasaki Shigekazu (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Company Limited, 26-1, Muraoka-Higashi 2-chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Kamata Makoto (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Company Limited, 26-1, Muraoka-Higashi 2-chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Kunitomo Jun (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Company Limited, 26-1, Muraoka-Higashi 2-chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Miyamoto Yasufumi (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Company Limited, 26-1, Muraoka-Higashi 2-chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Abe Hidenori (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Company Limited, 26-1, Muraoka-Higashi 2-chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Taya Naohiro (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Company Limited, 26-1, Muraoka-Higashi 2-chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Oi Satoru (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Company Limited, 26-1, Muraoka-Higashi 2-chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Watanabe Masanori (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Company Limited, 26-1, Muraoka-Higashi 2-chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Urushibara Tomoko (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Company Limited, 26-1, Muraoka-Higashi 2-chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Hazama Masatoshi (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Company Limited, 26-1, Muraoka-Higashi 2-chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Niwa Shin-ichi (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Company Limited, 26-1, Muraoka-Higashi 2-chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Miyamoto Saku (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Company Limited, 26-1, Muraoka-Higashi 2-chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Horinouchi Akira (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Company Limited, 26-1, Muraoka-Higashi 2-chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Kuroshima Ken-ichi (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Company Limited, 26-1, Muraoka-Higashi 2-chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Amano Nobuyuki (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Company Limited, 26-1, Muraoka-Higashi 2-chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Matsumoto Shin-ichi (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Company Limited, 26-1, Muraoka-Higashi 2-chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Matsunaga Shinichiro (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Company Limited, 26-1, Muraoka-Higashi 2-chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan)
資料名： Bioorganic & Medicinal Chemistry  (Bioorganic & Medicinal Chemistry)
巻： 25  号： 21  ページ： 5995-6006  発行年： 2017年11月01日 
JST資料番号： W0556A  ISSN： 0968-0896  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： タイプ2糖尿病の治療のための選択的および経口活性非ペプチド性ソマトスタチン受容体2(SSTR2)アゴニストとしてのメチルトリプトファン(β MeTrp)誘導体の新規シリーズの発見について述べた。著者らの以前の研究では,非常に強力で選択的なSSTR2アゴニスト活性IC_50(SSTR2/SSTR5)=0.3/>100のβMeTrp誘導体(nM),化合物Aは経口投与でWistar fattyラットで有意に血糖値を低下させる2型糖尿病の治療のためのASA薬物候補を同定した。しかし,AUCとリン脂質症(PLsis)の深刻な増加はラットにおけるその毒性学的研究で観察された,経過観察化合物は化合物に曝露したHepG2細胞におけるりん脂質の蓄積に基づいて評価しそれらのin vitro PLsisポテンシャルに関連したPLsisのリスクを避けるために探索した。化合物AおよびBのピペリジンとピペラジンまたはアニリン部分へのカルボニル基の導入は,in vitroでPLsis電位を顕著に減少させることを見出した。化合物とその評価のさらなる修飾は経口投与でSDラット(ED_50=1.1mg/kg)とWistar肥満糖尿病ラット(MED=3.0mg/kg)における食事負荷試験におけるグルコースエクスカーションにおける低血糖誘発グルカゴン分泌の低下効果を示す低いin vitro PLsisポテンシャルを持つ化合物3Kの発見につながった。化合物3kは低in vivo PLsisポテンシャルを持つ2型糖尿病の治療のための選択的および経口活性非ペプチド性SSTR2作動薬のASA新薬候補を選択した。Copyright 2018 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】

シソーラス用語： *窒素複素環化合物 ,  芳香族縮合化合物 ,  カルボアミド ,  フェノールエーテル ,  第三アミン ,  芳香族フッ素化合物 ,  アルキル基 ,  ケトン ,  *2型糖尿病 ,  ソマトスタチン受容体 ,  薬物 ,  リン脂質 ,  肝硬変 ,  代謝性疾患 ,  血糖 ,  ラット ,  実験動物 ,  経口投与 ,  カルボニル基 ,  HepG2細胞 ,  低血糖症 ,  グルカゴン ,  *血糖降下薬 ,  化学合成
準シソーラス用語： Wistarラット ,  インドール誘導体 ,  *ピペラジン誘導体 ,  ピペリジン誘導体 ,  リン脂質症 ,  作動薬 ,  糖尿病治療薬

著者キーワード (4件)： 非ペプチド性ソマトスタチン受容体2作動薬 ,  β-メチルトリプトファン誘導体 ,  リン脂質症 ,  2型糖尿病

分類 (2件)： ピラジン  (CF07104N) ,  糖質代謝作用薬の基礎研究  (GW13020Q)

物質索引 (1件)： (βS)-N-[2-(トリフルオロメトキシ)-5-(ジメチルアミノメチル)フェニル]-N^α-[3-オキソ-4-(2-メチル-4-フルオロフェニル)ピペラジノカルボニル]-β-メチル-D-トリプトファンアミド

タイトルに関連する用語 (7件)： 2型糖尿病 ,  治療 ,  活性 ,  ソマトスタチン受容体 ,  アゴニスト ,  部類 ,  設計