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J-GLOBAL ID：201702233139167345   整理番号：17A1482315

S44819,新しい治療薬によるシナプス外へのα5GABA_A受容体の選択的阻害【Powered by NICT】

Selective inhibition of extra-synaptic α5-GABA_A receptors by S44819, a new therapeutic agent

著者 (17件)： Etherington Lori-An (Division of Neuroscience, Medical Research Institute, Ninewells Hospital & Medical School, Dundee University, Dundee, DD19SY, Scotland, UK) ,  Mihalik Balazs (Biotalentum Kft, Godolloe, Aulich Lajos u. 26, 2100, Hungary) ,  Palvolgyi Adrienn (Egis Pharmaceuticals PLC, H1106, Budapest, Pf.100, Hungary) ,  Ling Istvan (Egis Pharmaceuticals PLC, H1106, Budapest, Pf.100, Hungary) ,  Pallagi Katalin (Egis Pharmaceuticals PLC, H1106, Budapest, Pf.100, Hungary) ,  Kertesz Szabolcs (Egis Pharmaceuticals PLC, H1106, Budapest, Pf.100, Hungary) ,  Varga Peter (Egis Pharmaceuticals PLC, H1106, Budapest, Pf.100, Hungary) ,  Gunn Ben G. (Division of Neuroscience, Medical Research Institute, Ninewells Hospital & Medical School, Dundee University, Dundee, DD19SY, Scotland, UK) ,  Brown Adam R. (Division of Neuroscience, Medical Research Institute, Ninewells Hospital & Medical School, Dundee University, Dundee, DD19SY, Scotland, UK) ,  Livesey Matthew R. (Division of Neuroscience, Medical Research Institute, Ninewells Hospital & Medical School, Dundee University, Dundee, DD19SY, Scotland, UK) ,  Monteiro Olivia (Division of Neuroscience, Medical Research Institute, Ninewells Hospital & Medical School, Dundee University, Dundee, DD19SY, Scotland, UK) ,  Belelli Delia (Division of Neuroscience, Medical Research Institute, Ninewells Hospital & Medical School, Dundee University, Dundee, DD19SY, Scotland, UK) ,  Barkoczy Jozsef (Egis Pharmaceuticals PLC, H1106, Budapest, Pf.100, Hungary) ,  Spedding Michael (Institut de Recherches Servier, Croissy-sur-Seine, 78290, France) ,  Gacsalyi Istvan (Egis Pharmaceuticals PLC, H1106, Budapest, Pf.100, Hungary) ,  Antoni Ferenc A. (Egis Pharmaceuticals PLC, H1106, Budapest, Pf.100, Hungary) ,  Lambert Jeremy J. (Division of Neuroscience, Medical Research Institute, Ninewells Hospital & Medical School, Dundee University, Dundee, DD19SY, Scotland, UK)
資料名： Neuropharmacology  (Neuropharmacology)
巻： 125  ページ： 353-364  発行年： 2017年 
JST資料番号： H0537A  ISSN： 0028-3908  CODEN： NEPHBW  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ほ乳類中枢神経系(CNS)においてGABA_A受容体(GABA_ARs)は神経性抑制を仲介し,重要な治療標的である。GABA_ARsは20 30GABA_ARサブタイプの発現を支持する5サブユニット,19--蛋白質から得られた,から構成されている。CNSではこれらのイソ型が不均一に発現され,異なる生理的および薬理学的性質を示した。S44819の発見,新規三環オキサゾロ 2,3 ベンゾジアゼピン デリバチブ,α5サブユニットを含むGABA_ARs(α5GABA_ARs)を選択的に阻害することを報告した。電流α5GABA_AR阻害剤は「ベンゾジアゼピン部位」に結合した。しかし,組換えα5GABA_ARsを発現するHEK293細胞において,S44819は~3Hフルマゼニル結合に影響を及ぼさなかったが,~3H-ムスシモールGABA_ARアゴニストを移動し,競合的にGABA応答を阻害した。重要なことに,著者らはα5-サブユニット選択性はαサブユニットのF-ループは,GABA結合に関連した領域内のアミノ酸残基によって支配されることを明らかにしたマウスでは,S44819強化された長期増強(LTP),海馬CA1ニューロンはシナプス外α5GABA_ARsで仲介される持続性電流を阻害したが,シナプスGABA_ARsに影響を及ぼさなかったマウス視床ニューロンにおいて,S44819はδGABA_ARsで仲介される持続性電流に及ぼす,またはシナプス(α1β2γ2)GABA_ARsに影響を及ぼさなかった。ラットでは,S44819は八アーム放射状迷路における作業記憶の物体認識記憶および逆スコポラミン誘発障害を増強した。結論として,S44819は組換及び天然α5GABA_ARsの強力な競合的選択的きっ抗薬として作用する一意的にクラス化合物の最初のものである。その結果,S44819は海馬シナプス可塑性を増強する及び認知機能促進効果を示した。このプロファイルが与えられたとき,S44819は,神経変性疾患における認知機能を改善し,脳卒中後の回復を促進する可能性がある。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】

シソーラス用語： 哺乳類 ,  ニューロン ,  HEK293細胞 ,  脳卒中 ,  アミノ酸残基 ,  サブユニット ,  *シナプス ,  長期増強 ,  電流 ,  タンパク質 ,  *受容体 ,  海馬 ,  脂肪族アミン ,  脂肪族カルボン酸 ,  アミノカルボン酸 ,  第一アミン
準シソーラス用語： シナプス可塑性 ,  アンタゴニスト , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： 持続性阻害 ,  一過性阻害 ,  α5GABA_A受容体 ,  シナプス外GABA_A受容体 ,  長期増強 ,  認知

分類 (2件)： 細胞膜の受容体  (EF04030C) ,  神経の基礎医学  (GN01020W)

物質索引 (1件)： GABA

タイトルに関連する用語 (4件)： 治療薬 ,  シナプス ,  受容体 ,  阻害