文献

J-GLOBAL ID：201702233542970598   整理番号：17A0868025

新規ソマトスタチン受容体サブタイプ5(SSTR5)きっ抗薬の発見:薬物動態学的プロファイルとヒトEther-a-go-go-関連遺伝子(hERG)阻害を改善するための薬理学的研究と設計【Powered by NICT】

Discovery of novel somatostatin receptor subtype 5 (SSTR5) antagonists: Pharmacological studies and design to improve pharmacokinetic profiles and human Ether-a-go-go-related gene (hERG) inhibition

著者 (17件)： Yamasaki Takeshi (Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Hirose Hideki (Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Yamashita Tohru (Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Takakura Nobuyuki (Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Morimoto Sachie (Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Nakahata Takashi (Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Kina Asato (Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Nakano Yoshihide (Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Nakano Yoshihide (Global Procurement, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Okano Tamura Yumiko (Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Sugama Jun (Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Odani Tomoyuki (Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Shimizu Yuji (Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Iwasaki Shinji (Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Watanabe Masanori (Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Maekawa Tsuyoshi (Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Kasai Shizuo (Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan)
資料名： Bioorganic & Medicinal Chemistry  (Bioorganic & Medicinal Chemistry)
巻： 25  号： 15  ページ： 4153-4162  発行年： 2017年08月01日 
JST資料番号： W0556A  ISSN： 0968-0896  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ソマトスタチン(SST)は五つの異なるG蛋白質共役受容体(SSTR1 5)による内分泌と外分泌を阻害することを14または28のアミノ酸から成るペプチドホルモンである。SSTR5はSSTの結合を介してすい・消化管ホルモン(例えば,インシュリン,GLP 1,PYY)の分泌を阻害することに重要な役割を果たす,SSTR5きっ抗薬は新しい抗糖尿病薬が期待されている。SSTR5きっ抗薬の鉛発生プログラムの過程で,著者らは新規なスピロアゼチジン誘導体3aを発見した。しかし,3Aの薬理学的評価は,経口グルコース負荷試験(OGTT)における持続的なグルコース低下効果を示す高用量(100mg/kg)で投与しなければならなかったことを明らかにした。拮抗活性と平均滞留時間(MRT)の改善を目的とした3Aに基づく最適化研究を開始し,2-シクロプロピル-5-メトキシビフェニル誘導体3Kの同定をもたらした。しかし,3KはOGTTで十分な持続性血糖降下作用を示さなかったさらに,hERG阻害が観察された。,薬物動力学(PK)プロファイルとhERG阻害を改善することに焦点を当て,化合物3kのビフェニル部分の更なる最適化研究を行った。,ビフェニル部分の6位に塩素原子の導入は推定代謝ソフトスポットを調べ,ビフェニル部分の二面角を増加させ,改善されたPKプロファイルとhERG阻害と3Pの発見をもたらした。さらに,3Pは3mg/kgの用量でOGTTにおける持続的なグルコース低下効果を示したことに成功した。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】

シソーラス用語： ソマトスタチン ,  *ソマトスタチン受容体 ,  *血糖降下作用 ,  *薬物 ,  ぶどう糖負荷 ,  パラメータ ,  マウス ,  実験動物 ,  in vivo実験 ,  in vitro実験 ,  CHO細胞 ,  カリウムチャネル ,  *スピロ化合物 ,  *窒素複素環化合物 ,  C57BL/6Jマウス ,  *アゼチジン類 ,  薬物動態パラメータ ,  Ether-A-Go-Goカリウムチャネル ,  ネズミ亜目 ,  イオン輸送 ,  輸送 ,  生体輸送 ,  膜貫通タンパク質 ,  生体内イオン輸送
準シソーラス用語： HERGチャンネル ,  グルコース負荷試験 ,  *抗糖尿病作用 ,  *受容体アンタゴニスト

著者キーワード (6件)： ソマトスタチン ,  ソマトスタチン受容体サブタイプ5(SSTR5)きっ抗薬 ,  抗糖尿病薬 ,  hERG ,  経口ブドウ糖負荷試験(OGTT) ,  薬物動力学

分類 (2件)： 薬物の構造活性相関  (GV01050B) ,  糖質代謝作用薬の基礎研究  (GW13020Q)

物質索引 (5件)： 1-[2-[(2,6-ジエトキシ-4′-フルオロ-1,1′-ビフェニル-4-イル)メチル]-2,6-ジアザ-5-オキサスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル]ピペリジン-4-カルボン酸 ,  1-[2-[(2-シクロプロピル-4′-フルオロ-5-メトキシ-1,1′-ビフェニル-4-イル)メチル]-2,6-ジアザ-5-オキサスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル]-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸 ,  1-[2-[(2-シクロプロピル-5-エトキシ-4′-フルオロ-1,1′-ビフェニル-4-イル)メチル]-2,6-ジアザ-5-オキサスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル]-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸 ,  1-[2-[(6-クロロ-2-シクロプロピル-5-エトキシ-4′-フルオロ-1,1′-ビフェニル-4-イル)メチル]-2,6-ジアザ-5-オキサスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル]-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸 ,  1-[2-[(6-クロロ-2-シクロプロピル-4′-フルオロ-5-メトキシ-1,1′-ビフェニル-4-イル)メチル]-2,6-ジアザ-5-オキサスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル]-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸

タイトルに関連する用語 (13件)： ソマトスタチン受容体 ,  サブタイプ ,  きっ抗薬 ,  発見 ,  薬物動態学 ,  プロファイル ,  ヒト ,  遺伝子 ,  HERG ,  阻害 ,  薬理学 ,  研究 ,  設計