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J-GLOBAL ID：201702234319515804   整理番号：17A0982666

「足し算」と「引き算」:II型母体胚性ロイシンジッパーキナーゼ阻害剤の選択性の設計

“Addition“ and “Subtraction“: Selectivity Design for Type II Maternal Embryonic Leucine Zipper Kinase Inhibitors

著者 (15件)： CHEN Xin (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  GIRALDES John (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  SPRAGUE Elizabeth R. (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  SHAKYA Subarna (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  CHEN Zhuoliang (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  WANG Yaping (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  JOUD Carol (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  MATHIEU Simon (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  CHEN Christine Hiu-Tung (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  STRAUB Christopher (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  DUCA Jose (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  HUROV Kristen (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  YUAN Yanqiu (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  SHAO Wenlin (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  TOURE B. Barry (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 60  号： 5  ページ： 2155-2161  発行年： 2017年03月09日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 薬理活性化合物の設計のうち選択性に着目した場合,これを合理的に設計するのはオフ・ターゲットのための科学的知見とリソースが普通は限定的であるために本来は困難なアプローチである。しかし本報は,II型母体胚性ロイシンジッパーキナーゼ(MELK)阻害剤の選択性を実例として,クリエイティブなモデリングと慎重な設計によって選択性を合理的に最適化できることを示している。選択性設計においてオン・ターゲットの構造要素を加える「足し算」と,オフ・ターゲットの構造要素を除く「引き算」を併用することの有効性と相乗効果をも実証した。著者らのMELK)阻害剤の設計最適化によってIC₅₀が8.8nMから1.5nMに改善を見るとともに,スクリーニングパネル中の65種のキナーゼにおけるIC₅₀<10,1,0.1μMのオフ・ターゲットヒット数が最適化前の24,8,4から最適化後の1,0,0に激減したのである。

シソーラス用語： 二次構造 ,  *酵素阻害剤 ,  選択性 ,  モデリング ,  *構造最適化 ,  *ドラッグデザイン ,  有効性 ,  相乗作用 ,  毒性試験 ,  濃度
準シソーラス用語： ロイシンジッパー ,  *キナーゼ阻害剤 ,  化学選択性 ,  IC50

分類 (2件)： 薬物学一般  (GV01010J) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

タイトルに関連する用語 (7件)： 足し算 ,  引き算 ,  母体 ,  胚 ,  ロイシンジッパー ,  キナーゼ阻害剤 ,  設計