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J-GLOBAL ID：201702240386697557   整理番号：17A1448518

オートファジー誘発物質の新しいクラスとしてのcdc2様キナーゼ1(CLK1)の強力かつ選択的な阻害剤の発見

Discovery of Potent and Selective Inhibitors of Cdc2-Like Kinase 1 (CLK1) as a New Class of Autophagy Inducers

著者 (13件)： SUN Qi-Zheng (Sichuan Univ. and Collaborative Innovation Center for Biotherapy, Chengdu, CHN) ,  LIN Gui-Feng (Sichuan Univ. and Collaborative Innovation Center for Biotherapy, Chengdu, CHN) ,  LI Lin-Li (Sichuan Univ., Sichuan, CHN) ,  JIN Xi-Ting (Sichuan Univ., Sichuan, CHN) ,  HUANG Lu-Yi (Sichuan Univ. and Collaborative Innovation Center for Biotherapy, Chengdu, CHN) ,  ZHANG Guo (Sichuan Univ., Sichuan, CHN) ,  YANG Wei (Sichuan Univ., Sichuan, CHN) ,  CHEN Kai (Sichuan Univ. and Collaborative Innovation Center for Biotherapy, Chengdu, CHN) ,  XIANG Rong (Nankai Univ., Tianjin, CHN) ,  CHEN Chong (Sichuan Univ. and Collaborative Innovation Center for Biotherapy, Chengdu, CHN) ,  WEI Yu-Quan (Sichuan Univ. and Collaborative Innovation Center for Biotherapy, Chengdu, CHN) ,  LU Guang-Wen (Sichuan Univ. and Collaborative Innovation Center for Biotherapy, Chengdu, CHN) ,  YANG Sheng-Yong (Sichuan Univ. and Collaborative Innovation Center for Biotherapy, Chengdu, CHN)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 60  号： 14  ページ： 6337-6352  発行年： 2017年07月27日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： cdc2様キナーゼ1(CLK1)の阻害がもたらすオートファジーが様々な疾患治療に貢献するという期待の一方で,既存のCLK1阻害剤は十分な選択性に欠けていて安全性に欠けるという課題の克服を企図して探索を行った結果,一連の1,8-二置換-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノロン誘導体が,新規なCLK1阻害剤として所期の特性を有することを見出した。これらの内1位置換基が(S)-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)基で,8位置換基がベンゾ[d]オキサゾール-5-イル基である構造が最も有望な結果を示した。すなわちCLK1に対する阻害活性はIC₅₀=2nMと強力である一方,DYRK1Aに対してはIC₅₀=138nMであって十分な選択性を発揮した。この化合物とCLK1の共結晶構造は強力な阻害活性とキナーゼ選択性を支持した。この化合物はまた,in vitroでオートファジー誘導能を示すとともに,in vivo(APAP誘発性肝障害マウス)において有意な肝保護効果を示した。ラットで確かめたバイオアベイラビリティはF=52.86%と良好であった。

シソーラス用語： オートファジー ,  *酵素阻害剤 ,  *製品開発 ,  サイクリン依存性キナーゼ ,  安全性 ,  窒素複素環化合物 ,  芳香族縮合化合物 ,  *構造最適化 ,  毒性試験 ,  濃度 ,  二重特異性キナーゼ ,  肝障害 ,  マウス ,  *バイオアベイラビリティ ,  ラット ,  脂肪酸 ,  芳香族アミン ,  フェノール類 ,  カルボアミド ,  アミノアルコール
準シソーラス用語： Cdc2 ,  DYRK1A ,  IC50 ,  *キナーゼ阻害剤 ,  キノロン類 ,  *薬剤開発

分類 (2件)： 薬物の物理化学的性質  (GV01060M) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

物質索引 (2件)： 1-[(S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-8-(ベンゾオキサゾール-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-c]キノリン ,  APAP

タイトルに関連する用語 (9件)： オートファジー ,  誘発 ,  物質 ,  クラス ,  Cdc2 ,  キナーゼ ,  CLK1 ,  阻害剤 ,  発見