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J-GLOBAL ID：201702242378069034   整理番号：17A0451124

選択的DYRK1A阻害剤を開発するための多段階仮想スクリーニング【Powered by NICT】

Multi-step virtual screening to develop selective DYRK1A inhibitors

著者 (7件)： Koyama Tomoko (School of Pharmacy, Kitasato University, 5-9-1 Shirokane, Minato-ku, Tokyo 108-8641, Japan) ,  Yamaotsu Noriyuki (School of Pharmacy, Kitasato University, 5-9-1 Shirokane, Minato-ku, Tokyo 108-8641, Japan) ,  Nakagome Izumi (School of Pharmacy, Kitasato University, 5-9-1 Shirokane, Minato-ku, Tokyo 108-8641, Japan) ,  Ozawa Shin-ichiro (School of Pharmacy, Kitasato University, 5-9-1 Shirokane, Minato-ku, Tokyo 108-8641, Japan) ,  Yoshida Tomoki (School of Pharmacy, Kitasato University, 5-9-1 Shirokane, Minato-ku, Tokyo 108-8641, Japan) ,  Hayakawa Daichi (School of Pharmacy, Kitasato University, 5-9-1 Shirokane, Minato-ku, Tokyo 108-8641, Japan) ,  Hirono Shuichi (School of Pharmacy, Kitasato University, 5-9-1 Shirokane, Minato-ku, Tokyo 108-8641, Japan)
資料名： Journal of Molecular Graphics & Modelling  (Journal of Molecular Graphics & Modelling)
巻： 72  ページ： 229-239  発行年： 2017年 
JST資料番号： B0044D  ISSN： 1093-3263  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： キナーゼの選択的阻害剤の開発キナーゼを標的にした薬物発見における主要な課題として残っている。ここでは,サイクリン依存性キナーゼ5(CDK5)上のDYRK1Aの選択性に焦点を当てて二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼ1A(DYRK1A)阻害剤のための多段階仮想スクリーニングを行った。選択性に寄与する重要な要因を調べるために,残渣ベース結合自由エネルギーを用いて,それぞれ,DYRK1AとCDK5の活性と不活性を区別するためにロジスティック回帰モデルを構築した。残さを基としたパラメータは計算機リガンドドッキングによりモデル化されたキナーゼ配位子錯体の分子力学-一般化Born表面積(MM GBSA)分解法により計算した。ロジスティック回帰モデルからの知見に基づいて,著者らは三次元(3D)薬理作用団モデルを構築し,多段階仮想スクリーニングのためのフィルタ基準を選択した。スクリーニングから得られた仮想ヒット化合物は,in vitroアッセイによるDYRK1AとCDK5に対するそれらの阻害活性を評価した。スクリーニングはCDK5のDYRK1Aと>100μMのIC_50値いくつかμMを有する二つの新規の選択的DYRK1A阻害剤を同定し,それはさらにより強力な選択的DYRK1A阻害剤を開発するために最適化することができた。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】

シソーラス用語： 自由エネルギー ,  三次元 ,  in vitro実験 ,  分子内力学 ,  表面積 ,  モデリング ,  最適化 ,  *スクリーニング ,  阻害活性 ,  リガンド結合 ,  結合自由エネルギー ,  キナーゼ ,  *バーチャルスクリーニング ,  改変
準シソーラス用語： 特異性 ,  *阻害剤 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： DYRK1A ,  キナーゼ選択性 ,  in silicoスクリーニング ,  自由エネルギー分解 ,  判別分析

分類 (2件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  薬物の相互作用  (GV01070X)

タイトルに関連する用語 (5件)： DYRK1A ,  阻害剤 ,  開発 ,  段階 ,  仮想スクリーニング