κオピオイド受容体における[des-Arg7]ジノルフィンAアナログの構造-活性相関

RAMOS-COLON Cyf N.; LEE Yeon Sun; REMESIC Michael; HALL Sara M.; LAVIGNE Justin; DAVIS Peg; SANDWEISS Alexander J.; MCINTOSH Mary I.; HANSON Jessica; LARGENT-MILNES Tally M.; VANDERAH Todd W.; STREICHER John; PORRECA Frank; HRUBY Victor J.

文献

J-GLOBAL ID：201702243895413333 整理番号：17A0183084

κオピオイド受容体における[des-Arg7]ジノルフィンAアナログの構造-活性相関

Structure-Activity Relationships of [des-Arg⁷]Dynorphin A Analogues at the κ Opioid Receptor

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資料名：
巻： 59 号： 22 ページ： 10291-10298 発行年： 2016年11月24日
JST資料番号： D0102A ISSN： 0022-2623 CODEN： JMCMAR 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

κオピオイド受容体(KOR)の内因性リガンドジノルフィンA類似体をKORとの配列依存的相互作用機序をもとに設計,合成し,SAR解析した。過去のSAR解析ではArg7残基がKOR相互作用に必須とされてきたが,[des-Arg7]アナログの系統的SAR解析ではArg7が相互作用必須残基ではなく,その欠失によってKOR親和性への影響はないことを明らかにし,[des-Arg7]ジノルフィンA(1-9)-NH2が最小ファルマコフォアであり,N末端での修飾で選択的KORアンタゴニスト活性を誘発することをKOR発現CHO細胞ラジオレセプターアッセイにより示した。高親和性とアンタゴニスト活性を持つリードリガンドは代謝安定性も優れ,KOR選択的アゴニスト,FE200665の抗侵害受容作用をブロックした。KOR介在ストレス誘発性精神障害治療における本アンタゴニストの有効性,MDP置換によるN末端アミンの除去によるアゴニストのアンタゴニストへの逆転,低細胞毒性,ラットの血液中での安定性などが確認できた。

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向精神薬の基礎研究 , 生理活性ペプチド , 細胞膜の受容体

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