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J-GLOBAL ID：201702246086688683   整理番号：17A0982617

天然オリドニン足場から最適化した強力な新規抗癌化合物はミトコンドリア経路を介してアポトーシスと細胞周期停止を誘導する

A Novel Potent Anticancer Compound Optimized from a Natural Oridonin Scaffold Induces Apoptosis and Cell Cycle Arrest through the Mitochondrial Pathway

著者 (15件)： XU Shengtao (China Pharmaceutical Univ., Nanjing, CHN) ,  YAO Hong (China Pharmaceutical Univ., Nanjing, CHN) ,  LUO Shanshan (Fudan Univ., Shanghai, CHN) ,  ZHANG Yun-Kai (St. John’s Univ., New York, USA) ,  YANG Dong-Hua (St. John’s Univ., New York, USA) ,  LI Dahong (China Pharmaceutical Univ., Nanjing, CHN) ,  LI Dahong (Shenyang Pharmaceutical Univ., Shenyang, CHN) ,  WANG Guangyu (China Pharmaceutical Univ., Nanjing, CHN) ,  HU Mei (China Pharmaceutical Univ., Nanjing, CHN) ,  QIU Yangyi (China Pharmaceutical Univ., Nanjing, CHN) ,  WU Xiaoming (China Pharmaceutical Univ., Nanjing, CHN) ,  YAO Hequan (China Pharmaceutical Univ., Nanjing, CHN) ,  XIE Weijia (China Pharmaceutical Univ., Nanjing, CHN) ,  CHEN Zhe-Sheng (St. John’s Univ., New York, USA) ,  XU Jinyi (China Pharmaceutical Univ., Nanjing, CHN)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 60  号： 4  ページ： 1449-1468  発行年： 2017年02月23日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 植物由来ent-カウレンジテルペノイドであるオリドニンは抗腫瘍活性を示すが,その効力は抗癌治療へ使用するには不十分である。本研究では,半合成手法によりオリドニンA環改変類似体および14-OH位に置換基を有するその誘導体を設計し,合成して抗癌活性を評価した。その結果,薬剤感受性と薬剤耐性癌細胞の両方に対してオリドニンよりも有意な効力を示す誘導体を同定した。最も強力な化合物ent-6β,7β-ジヒドロキシ-(14β-O-フェニルビノイル)-15-オキソ-7,20-エポキシ-1-アルケン-16-カウレン(化合物13p)はMCF-7癌細胞においてオリドニンよりも200倍高い有効性を示し,IC₅₀値は0.08μMであった。化合物13pはMCF-7およびBel-7402癌細胞株においてG2/M期での細胞周期停止を誘導し,またMCF-7においてアポトーシスを誘導した。化合物13p処理後のMCF-7細胞では,ミトコンドリア膜電位の低下,活性酸素種の産生,アポトーシス促進蛋白質Bax/抗アポトーシス蛋白質Bcl-2比率の上昇,カスパーゼ-3の活性化が観察され,化合物13pが誘導するアポトーシスにはミトコンドリア経路が関与していることが示唆された。化合物13pはマウスの乳癌異種移植モデルにおいて腫瘍増殖を阻害し,主な臓器に対する有毒作用は観察されなかった。

シソーラス用語： ジテルペン ,  *構造最適化 ,  *抗腫瘍薬 ,  細胞生理 ,  *誘導 ,  *停止 ,  薬剤感受性 ,  薬物耐性 ,  MCF7細胞 ,  腫瘍細胞 ,  培養細胞 ,  増殖阻害 ,  Baxタンパク質 ,  膜電位 ,  活性酸素 ,  癌タンパク質 ,  酵素活性度 ,  乳房腫瘍 ,  スクリーニング ,  バイオアッセイ ,  マウス ,  実験動物 ,  病態モデル ,  陽子磁気共鳴 ,  炭素13NMR ,  エレクトロスプレイイオン化質量分析 ,  細胞毒性 ,  乳酸デヒドロゲナーゼ ,  フローサイトメトリー ,  ウェスタンブロット法 ,  酸素複素環化合物 ,  オレフィン化合物 ,  架橋化合物 ,  ヒドロキシケトン ,  ポリオール
準シソーラス用語： 1H-NMR ,  Bcl2蛋白質 ,  Bel7402細胞 ,  C13NMR ,  ESI-MS ,  G2/M期停止 ,  MCF-7 ,  *アポトーシス誘導 ,  ウエスタンブロット ,  カスパーゼ-3活性 ,  ミトコンドリア経路 ,  ミトコンドリア膜電位 ,  異種移植モデル抗腫瘍検定 ,  活性酸素種 ,  *抗癌剤 ,  *細胞周期停止 ,  *腫瘍増殖抑制 ,  腫瘍薬剤耐性 ,  担癌マウス ,  乳癌

分類 (4件)： ジテルペン,セスタテルペン  (CF10023R) ,  薬物の合成  (GV01030F) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A)

物質索引 (2件)： オリドニン ,  6β,7β-ジヒドロキシ-14β-(3-フェニルアクリロイルオキシ)-7,20-エポキシカウラ-1,16-ジエン-15-オン

タイトルに関連する用語 (8件)： オリドニン ,  足場 ,  最適化 ,  癌 ,  ミトコンドリア経路 ,  アポトーシス ,  細胞周期停止 ,  誘導