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J-GLOBAL ID：201702246604860521   整理番号：17A0760532

ミルテホシンの非古典的生物学的等価体である1,2,3-トリアゾール塩のLeishmania amazonensis(鞭毛虫類)に対する効果

Effect of 1,2,3-triazole salts, non-classical bioisosteres of miltefosine, on Leishmania amazonensis

著者 (6件)： Stroppa Pedro H.F. (Departamento de Quimica, I.C.E., Universidade Federal de Juiz de Fora, Campus Universitario, Juiz de Fora, Minas Gerais 36036-900, Brazil) ,  Antinarelli Luciana M.R. (Departamento de Parasitologia, Microbiologia e Imunologia, I.C.B., Universidade Federal de Juiz de Fora, Campus Universitario, Juiz de Fora, Minas Gerais 36036-900, Brazil) ,  Carmo Arturene M.L. (Departamento de Quimica, I.C.E., Universidade Federal de Juiz de Fora, Campus Universitario, Juiz de Fora, Minas Gerais 36036-900, Brazil) ,  Gameiro Jacy (Departamento de Parasitologia, Microbiologia e Imunologia, I.C.B., Universidade Federal de Juiz de Fora, Campus Universitario, Juiz de Fora, Minas Gerais 36036-900, Brazil) ,  Coimbra Elaine S. (Departamento de Parasitologia, Microbiologia e Imunologia, I.C.B., Universidade Federal de Juiz de Fora, Campus Universitario, Juiz de Fora, Minas Gerais 36036-900, Brazil) ,  da Silva Adilson D. (Departamento de Quimica, I.C.E., Universidade Federal de Juiz de Fora, Campus Universitario, Juiz de Fora, Minas Gerais 36036-900, Brazil)
資料名： Bioorganic & Medicinal Chemistry  (Bioorganic & Medicinal Chemistry)
巻： 25  号： 12  ページ： 3034-3045  発行年： 2017年06月15日 
JST資料番号： W0556A  ISSN： 0968-0896  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 本研究では,Leishmania amazonensisに対するミルテホシンの新規非古典的生物学的等価体の効果を調べた。15種の化合物を合成し,そのうちの酢酸アニオン,N1に連結する10炭素原子の側鎖およびN3に連結するメチル基を含有する化合物4-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-1-デシル-1H-1,2,3-トリアゾール-3-イウム酢酸塩(dhmtAc)がL.amazonensisに対して高く選択的な生物活性を示した。寄生虫のヒトの疾患に関連する発達段階である細胞内無鞭毛体に対しては,IC₅₀値は1.0μMに近いか同等(L.amazonensis-WT,GFPおよびRFPを発現する2種のトランスジェニックL.amazonensisに対してそれぞれ0.9,0.8および1.0μM)であり,ミルテホシンよりも活性が高かった。さらに,dhmtAcはヒト赤血球とマクロファージに対して毒作用(CC₅₀=115.9μM)を示さず,細胞内寄生虫に対してより高い有害性を示した(選択指数>115)。dhmtAcにて処理したプロマスチゴートおよびマクロファージ内無鞭毛体が化合物の効果を逆転させる能力は低かった。この化合物の作用機序の研究から,細胞容積の減少,ミトコンドリア膜電位の喪失,ROS(活性酸素種)産生,細胞内脂肪体の増加,TUNEL標識によるDNA断片のin situ標識および細胞膜の外葉へのホスファチジルセリンの露出を含む後生動物のアポトーシスの幾つかの特徴が明らかになった。加えて,PI(よう化プロピジウム)標識により明らかになった細胞膜破壊は,壊死による細胞死を示唆する。処理したプロマスチゴートにおける自己貪食空胞形成の増加は観察されなかった。まとめると,本研究の結果は,ミルテホシンの生物学的等価体であるdhmtAcがアポトーシスと壊死によって仲介される有望な抗リーシュマニア活性を有することを示す。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

シソーラス用語： 薬物 ,  *Leishmania ,  選択性 ,  生物活性 ,  成長段階 ,  毒性試験 ,  濃度 ,  緑色蛍光タンパク質 ,  ヒト ,  毒性 ,  体積 ,  作用機序 ,  指数 ,  膜電位 ,  活性酸素 ,  脂肪体 ,  動物 ,  細胞死 ,  *抗原虫作用 ,  食胞 ,  環状付加 ,  構造活性相関 ,  陽子磁気共鳴 ,  炭素13NMR ,  バイオアッセイ ,  色素タンパク質 ,  窒素複素環化合物
準シソーラス用語： 1H-NMR ,  C13NMR ,  GFP ,  IC50 ,  *Leishmania amazonensis ,  MTTアッセイ ,  プロマスチゴート ,  ミトコンドリア膜電位 ,  壊死性細胞死 ,  活性酸素種 ,  環化付加 ,  後生動物 ,  *抗リーシュマニア活性 ,  細胞容積 ,  自己貪食胞 ,  *生物学的等価体 ,  赤色蛍光蛋白質 ,  選択指数 ,  毒作用 ,  無鞭毛体

著者キーワード (6件)： 1/2/3-Triazoles ,  Leishmania ,  Miltefosine ,  Antileishmanial activity ,  Apoptosis ,  Necrosis

分類 (4件)： トリアゾール  (CF07084O) ,  薬物の合成  (GV01030F) ,  抗原虫薬・駆虫薬の基礎研究  (GW17080G) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B)

物質索引 (3件)： 1H-1,2,3-トリアゾール ,  ミルテホシン ,  1-デシル-3-メチル-4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-3-イウム・酢酸アニオン

タイトルに関連する用語 (7件)： ミルテホシン ,  生物学 ,  等価 ,  トリアゾール ,  塩 ,  Leishmania ,  鞭毛虫類