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J-GLOBAL ID：201702258755947677   整理番号：17A0760544

強力EGFR阻害剤としてのアリールセミカルバゾン骨格を有するキナゾリン類似体の設計と合成とドッキングの研究

Design, synthesis, and docking studies of quinazoline analogues bearing aryl semicarbazone scaffolds as potent EGFR inhibitors

著者 (9件)： Tu Yuanbiao (School of Pharmacy, Jiangxi Science & Technology Normal University, Nanchang 330013, PR China) ,  Wang Caolin (School of Pharmacy, Jiangxi Science & Technology Normal University, Nanchang 330013, PR China) ,  Xu Shan (School of Pharmacy, Jiangxi Science & Technology Normal University, Nanchang 330013, PR China) ,  Lan Zhou (School of Pharmacy, Jiangxi Science & Technology Normal University, Nanchang 330013, PR China) ,  Li Wei (Key Laboratory of Jiangxi Province Natural Active Pharmaceutical Ingredients, College of Chemistry and Biology Engineering, Yichun University, Yichun 336000, PR China) ,  Han Jiaqian (School of Pharmacy, Jiangxi Science & Technology Normal University, Nanchang 330013, PR China) ,  Zhou Yuanzhang (School of Pharmacy, Jiangxi Science & Technology Normal University, Nanchang 330013, PR China) ,  Zheng Pengwu (School of Pharmacy, Jiangxi Science & Technology Normal University, Nanchang 330013, PR China) ,  Zhu Wufu (School of Pharmacy, Jiangxi Science & Technology Normal University, Nanchang 330013, PR China)
資料名： Bioorganic & Medicinal Chemistry  (Bioorganic & Medicinal Chemistry)
巻： 25  号： 12  ページ： 3148-3157  発行年： 2017年06月15日 
JST資料番号： W0556A  ISSN： 0968-0896  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： アリールセミカルバゾン骨格を有する2系列のキナゾリン誘導体(15種のテトラヒドロフラニルオキシ置換キナゾリン誘導体と15種のメトキシ置換キナゾリン誘導体)を設計し,合成して4種の癌細胞株(A549,HepG2,MCF-7,PC-3)に対するIC₅₀値を評価した。選択した化合物(S,E)-N-(4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)キナゾリン-6-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジリデン)ヒドラジンカルボキサミド(化合物9o)のEGFRキナーゼに対する阻害活性をさらに評価した。4種の化合物が優れた細胞毒活性と選択性を示し,IC₅₀値は1桁μMからナノモルの範囲であった。これらのうちの2種は一つまたはそれ以上の細胞株に対して陽性対照アファチニブと同等以上の活性を示した。最も有望な化合物9oはA549,HepG2,MCF-7およびPC-3癌細胞株およびEGFRキナーゼに対して最も良好な活性を示し,IC₅₀値は1.32±0.38μM,0.07±0.01μM,0.91±0.29μMおよび4.89±0.69μMであり,これらはアファチニブ(それぞれ1.40±0.83μM,1.33±1.28μM,2.63±1.06μMおよび3.96±0.59μM)と同等以上の活性であった。最も有望な化合物9oのEGFRキナーゼに対する活性(IC₅₀56nM)はアファチニブ(IC₅₀1.6nM)より僅かに低かったが,基準のスタウロスポリン(IC₅₀238nM)の活性よりも高かった。化合物9oの用量を増加させて行ったフローサイトメトリー解析の結果は,化合物9oが用量依存的にA549と細胞の著しいアポトーシスを誘導できることを示した。構造活性相関(SAR)およびドッキング研究からは,シンナムアミド基をアリールセミカルバゾン骨格に置換すると,抗腫瘍活性が僅かに減少することが分かった。これらの結果は,C4でのヒドロキシ置換が活性に有意な影響を与え,テトラヒドロフラン基のメチル置換が活性にとって有益ではないことを示唆した。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

シソーラス用語： EGF受容体 ,  *酵素阻害剤 ,  ウレア化合物 ,  ヒドラゾン ,  *窒素複素環化合物 ,  *芳香族縮合化合物 ,  腫瘍細胞 ,  培養細胞 ,  A549細胞 ,  HepG2細胞 ,  MCF7細胞 ,  毒性試験 ,  濃度 ,  活性 ,  細胞毒性 ,  選択性 ,  依存性 ,  誘導 ,  応用研究 ,  *抗腫瘍作用 ,  陽子磁気共鳴 ,  計算機シミュレーション ,  バイオアッセイ ,  フローサイトメトリー ,  分子標的治療薬 ,  エーテル ,  ラクタム ,  酸素複素環化合物 ,  架橋化合物 ,  第二アミン
準シソーラス用語： 1H-NMR ,  A549 ,  EGFR ,  *EGFR阻害剤 ,  HepG2 ,  IC50 ,  MCF-7 ,  MTTアッセイ ,  PC-3 ,  アポトーシス誘導 ,  *キナーゼ阻害剤 ,  *キナゾリン誘導体 ,  セミカルバゾン類 ,  ドッキングシミュレーション ,  癌細胞株 ,  *抗腫瘍活性 ,  構造活性相関研究 ,  細胞毒活性 ,  生物学的評価 ,  阻害活性 ,  用量依存性

著者キーワード (5件)： Quinazoline ,  Aryl semicarbazone scaffolds ,  Synthesis ,  Docking ,  Anti-tumor activity

分類 (5件)： ピリミジン  (CF07103W) ,  薬物の合成  (GV01030F) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  計算機シミュレーション  (JE11000H)

物質索引 (3件)： アファチニブ ,  スタウロスポリン ,  4-ヒドロキシベンズアルデヒド4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-[[(3R)-テトラヒドロフラン-3α-イル]オキシ]キナゾリン-6-イル]セミカルバゾン

タイトルに関連する用語 (7件)： EGFR阻害剤 ,  骨格 ,  キナゾリン ,  類似体 ,  設計 ,  ドッキング ,  研究