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J-GLOBAL ID：201702260288960122   整理番号：17A0496833

選択的CDK8/19二重阻害剤の設計と合成:4,5-ジヒドロチエノ[3′,4′:3,4]ベンゾ[1,2-d]イソチアゾール誘導体の発見

Design and synthesis of selective CDK8/19 dual inhibitors: Discovery of 4,5-dihydrothieno[3′,4′:3,4]benzo[1,2-d]isothiazole derivatives

著者 (13件)： Ono Koji (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Shonan Research Center, 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Banno Hiroshi (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Shonan Research Center, 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Okaniwa Masanori (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Shonan Research Center, 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Hirayama Takaharu (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Shonan Research Center, 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Iwamura Naoki (Takeda Union, 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Hikichi Yukiko (Product Information Group Japan Oncology Business Unit, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., 12-10, Nihonbashi 2-Chome, Chuo-ku, Tokyo 103-8686, Japan) ,  Murai Saomi (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Shonan Research Center, 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Hasegawa Maki (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Shonan Research Center, 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Hasegawa Yuka (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Shonan Research Center, 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Yonemori Kazuko (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Shonan Research Center, 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Hata Akito (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Shonan Research Center, 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Aoyama Kazunobu (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Shonan Research Center, 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Cary Douglas R. (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Shonan Research Center, 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan)
資料名： Bioorganic & Medicinal Chemistry  (Bioorganic & Medicinal Chemistry)
巻： 25  号： 8  ページ： 2336-2350  発行年： 2017年04月15日 
JST資料番号： W0556A  ISSN： 0968-0896  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： CDK8/19二重阻害剤の新規な化合物群を開発するために,ライブラリー化合物である4,5-ジヒドロイミダゾロ[3′,4′:3,4]ベンゾ[1,2-d]イソチアゾールをCDK8に結合させることに基づくドッキングモデルを用いた構造に基づく薬物設計を行った。CDK8キナーゼヒンジ領域におけるAla100のCOおよびNH骨格との予測される相互作用を維持するために,カルボキサミド基を有する様々な[5,6,5]融合三環骨格を設計した。4,5-ジヒドロチエノ[3′,4′:3,4]ベンゾ[1,2-d]イソチアゾール誘導体がCDK8/19の両方において特に強力な酵素阻害活性を示すことを見出した(CDK8 IC₅₀0.76nM, CDK19 IC₅₀1.7nM)。この化合物の物理化学的性質およびキナーゼ選択性を改善するために,置換3-ピリジルオキシ基を骨格8位に導入した。得られた最適化合物はin vitroで優れた効力(CDK8 IC₅₀:0.46nM,CDK19 IC₅₀:0.99nM),物理化学的性質およびキナーゼ選択性を示した(5種のキナーゼが300nMで35%未満の非結合画分を示した。CDK19:4.6%,CDK8:8.3%,HASPIN:23%,DYRK1B:27%,HIP1:32%)。CDK8に結合したドッキングモデルにおいて,この化合物について見出された非常に特異的なキナーゼ活性プロファイルをCDK8 DMG活性化ループのMet174と相互作用する最適化合物のピリジル基の相互作用に基づき明らかにした。最適化合物のin vitro薬理学的評価は様々な癌細胞におけるリン酸化STAT1の強力な抑制を明らかにした。この化合物に見出された高い経口生体利用効率がin vivo研究を可能にし,マウス[T/C:-1%(2.5mg/kg,qd)]でのRPMI8226ヒト造血およびリンパ異種移植モデルにおける腫瘍増殖抑制と同様に機構に基づくin vivo PD効果を実証した。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

シソーラス用語： サイクリン依存性キナーゼ ,  *酵素阻害剤 ,  窒素複素環化合物 ,  硫黄複素環化合物 ,  ドラッグデザイン ,  化学合成 ,  分子モデル ,  抗腫瘍作用 ,  STAT転写因子
準シソーラス用語： CDK19 ,  CDK8 ,  *CDK阻害剤 ,  STAT1 ,  イソチアゾール誘導体 ,  分子ドッキングモデル ,  薬物合成

著者キーワード (9件)： CDK8 ,  CDK19 ,  Cyclin-dependent kinases (CDKs) ,  Transcriptional regulation ,  STAT1 ,  RPMI8226 ,  SW480 ,  DMG ,  45-Dihydrothieno[3′4′:34]benzo[12-d]isothiazole

分類 (2件)： チアゾール,イソチアゾール  (CF07081P) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

物質索引 (1件)： 8-[2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]ピリジン-5-イルオキシ]-4,5-ジヒドロ-1,7-ジチア-2-アザ-as-インダセン-6-カルボアミド

タイトルに関連する用語 (5件)： CDK8 ,  阻害剤 ,  設計 ,  イソチアゾール誘導体 ,  発見