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J-GLOBAL ID：201702262638654208   整理番号：17A1970745

生理的温度とその催不整脈傾向におけるhERGチャンネルのロペラミド媒介ブロックの特性化【Powered by NICT】

Characterization of loperamide-mediated block of hERG channels at physiological temperature and its proarrhythmia propensity

著者 (7件)： Sheng Jiansong (Division of Applied Regulatory Science, Office of Clinical Pharmacology, Center for Drug Evaluation and Research, the US Food and Drug Administration, 10903 New Hampshire Avenue, Silver Spring, MD 20993, United States) ,  Tran Phu N. (Division of Applied Regulatory Science, Office of Clinical Pharmacology, Center for Drug Evaluation and Research, the US Food and Drug Administration, 10903 New Hampshire Avenue, Silver Spring, MD 20993, United States) ,  Li Zhihua (Division of Applied Regulatory Science, Office of Clinical Pharmacology, Center for Drug Evaluation and Research, the US Food and Drug Administration, 10903 New Hampshire Avenue, Silver Spring, MD 20993, United States) ,  Dutta Sara (Division of Applied Regulatory Science, Office of Clinical Pharmacology, Center for Drug Evaluation and Research, the US Food and Drug Administration, 10903 New Hampshire Avenue, Silver Spring, MD 20993, United States) ,  Chang Kelly (Division of Applied Regulatory Science, Office of Clinical Pharmacology, Center for Drug Evaluation and Research, the US Food and Drug Administration, 10903 New Hampshire Avenue, Silver Spring, MD 20993, United States) ,  Colatsky Thomas (Seabrook Island, SC 29455, United States) ,  Wu Wendy W. (Division of Applied Regulatory Science, Office of Clinical Pharmacology, Center for Drug Evaluation and Research, the US Food and Drug Administration, 10903 New Hampshire Avenue, Silver Spring, MD 20993, United States)
資料名： Journal of Pharmacological and Toxicological Methods  (Journal of Pharmacological and Toxicological Methods)
巻： 88  号： P2  ページ： 109-122  発行年： 2017年 
JST資料番号： A0132B  ISSN： 1056-8719  CODEN： JPTMEZ  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 下痢の症候性制御のための示唆されているロペラミド(Immodium)。はμ-オピオイド受容体作動薬であり,最近誤用と乱用と関連している。治療用量ではロペラミドは心毒性と関連していない。しかし,ロペラミドの過量服用は催不整脈作用と死 である活動電位を生成するために重要であることを心臓イオンチャンネルのブロックによると考えられる二つの効果と関連している。本研究では,ロペラミドhERGチャンネル相互作用特性を定義し,臨床リスクの定義されたレベルの十二薬に対するロペラミドの催不整脈作用傾向を比較するために心室筋細胞活動電位モデルを用いた。全細胞電位クランプ記録は,hERGチャンネル蛋白質を安定に発現するHEK293細胞株上に37°Cで行い,ロペラミドたhERG電流に対するその影響を評価するためのかん流液中。ロペラミドは使用と電圧依存性が周波数に依存しない様式でhERG電流を抑制し,半最大阻害濃度<90nmであった。電流抑制の開始は濃度依存性であり,一次反応に従うように思われた。ロペラミドは定常状態hERG電流特性の電位依存性を変化させた。電気生理学的データは,定義された臨床リスクと対照薬との比較によりTorsadede Pointesリスクを推定するために動的薬物hERGチャネル相互作用を模擬した筋細胞モデルに統合した。治療量で製造したものをはるかに超えるロペラミドレベルをもたらす過量に関連して,ロペラミドは高リスクカテゴリーに入れ,キニジン,ベプリジル,ドフェチリド,ソタロールが共存した。in vitro及びin silico組み合わせ手法は過量服用状況における心毒性を発生させるためにロペラミドの可能性に関する機構的洞察を提供する。この戦略は心臓安全性評価を改善するための有望である。Copyright 2018 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】

シソーラス用語： 相互作用 ,  *チャネル ,  筋細胞 ,  電圧依存性 ,  イオンチャンネル ,  心臓 ,  活動電位 ,  治療法 ,  in vitro実験 ,  濃度依存性 ,  HEK293細胞 ,  電流 ,  窒素複素環化合物 ,  芳香族塩素化合物 ,  カルボアミド ,  ヒドロキシ化合物
準シソーラス用語： 心毒性 ,  *催不整脈作用 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (10件)： CipA ,  Torsadede pointes ,  後天性QT延長 ,  臨床リスク予測 ,  K_V11(1) ,  シサプリド ,  ベプリジル ,  ロペラミド ,  hERG ,  QT間隔

分類 (5件)： 研究開発  (GU01040N) ,  細胞生理一般  (EF02010S) ,  血管系  (EJ04030O) ,  循環系の基礎医学  (GJ01020K) ,  薬物の研究法  (GV01020U)

物質索引 (1件)： ロペラミド

タイトルに関連する用語 (6件)： 生理 ,  催不整脈 ,  傾向 ,  HERGチャンネル ,  ロペラミド ,  特性化