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J-GLOBAL ID：201702263052018745   整理番号：17A0561901

コリスチンの細胞毒性に寄与する遺伝子変異体:集団ゲノミクス手法を用いたTGIF1およびHOXD10の同定

Genetic Variants Contributing to Colistin Cytotoxicity: Identification of TGIF1 and HOXD10 Using a Population Genomics Approach

著者 (12件)： EADON Michael T. (Indiana Univ. School of Medicine, IN, USA) ,  HAUSE Ronald J. (Juno Therapeutics, WA, USA) ,  STARK Amy L. (Univ. Notre Dame, IN, USA) ,  CHENG Ying-Hua (Indiana Univ. School of Medicine, IN, USA) ,  WHEELER Heather E. (Loyola Univ. Chicago, IL, USA) ,  BURGESS Kimberly S. (Indiana Univ. School of Medicine, IN, USA) ,  BENSON Eric A. (Indiana Univ. School of Medicine, IN, USA) ,  CUNNINGHAM Patrick N. (Univ. Chicago, IL, USA) ,  BACALLAO Robert L. (Indiana Univ. School of Medicine, IN, USA) ,  DAGHER Pierre C. (Indiana Univ. School of Medicine, IN, USA) ,  SKAAR Todd C. (Indiana Univ. School of Medicine, IN, USA) ,  DOLAN M. Eileen (Univ. Chicago, IL, USA)
資料名： International Journal of Molecular Sciences (Web)  (International Journal of Molecular Sciences (Web))
巻： 18  号： 3  ページ： WEB ONLY  発行年： 2017年03月 
JST資料番号： U7038A  ISSN： 1422-0067  CODEN： IJMCFK  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： コリスチン硫酸塩(ポリミキシンE)は重篤なグラム陰性菌感染に対し高頻度で処方される抗生物質である。腎毒性が一般的な副作用なので,毒性と関連したゲノム薬理学的マーカーの発見はこの薬物の使用には有用である。今回の目的は,不偏の全ゲノムアプローチを用いて重要な蛋白質の発現と関連もしているコリスチン細胞毒性の遺伝子マーカーを同定し,さらに,腎臓の細胞系で機能的重要性を評価することであった。この目的のために,遺伝情報が分かっている国際HapMap計画のYorubanの祖先のリンパ芽球様細胞系(LCLs)を用いて,コリスチンに対する細胞感受性とのゲノム全体の関連試験(GWAS)を行った。さらなる関連試験からは,遺伝子発現と蛋白質発現に関連する一塩基多型(SNPs)は細胞毒性と関連するSNPsで有意に濃縮されることが明らかにされた(遺伝子発現でp≦0.001,蛋白質発現でp=0,015)。最も大きく関連しているSNPのchr18:3417240(p=6.49×10-8)は,名目上はTGIF1(形質転換増殖因子β(TGFβ)誘導因子-1;p=0.021)のシス-発現量的形質遺伝子座(eQTL)で,蛋白質HOXD10(ホメオボックス蛋白質D10;p=7.17×10-5)の発現と関連していた。ネズミのコリスチン腎毒性モデルで機能的な関連性を明らかにするために,HOXD10の免疫組織化学から,コリスチン投与に応答してmRNAの発現に依存しないアップ制御された蛋白質発現を明らかにした。TGIF1のノックダウンの結果,HOXD10の蛋白質発現が減少し,コリスチン細胞毒性への抵抗性が増加した。さらに,腎細胞のHOXD10のノックダウンの結果も,コリスチン細胞毒性に対する抵抗性が増加したので,最初のゲノム関連性の生理学的関連性を支持している。(翻訳著者抄録)

シソーラス用語： *シクロペプチド ,  *ポリペプチド ,  *ペプチド系抗生物質 ,  副作用 ,  *細胞毒性 ,  *遺伝子変異 ,  集団遺伝 ,  *ホメオボックス遺伝子 ,  *タンパク質 ,  遺伝子発現 ,  タンパク質合成 ,  *一塩基多型 ,  腎毒性 ,  バイオマーカー ,  リンパ球 ,  芽細胞 ,  量的形質遺伝子座
準シソーラス用語： eQTL ,  *HOXD10 ,  *TGFβ誘導蛋白質遺伝子 ,  *TGIF1 ,  *コリスチン硫酸塩 ,  *ホメオボックスD10 ,  リンパ芽球 ,  遺伝子マーカ ,  腎細胞 ,  蛋白質発現

分類 (3件)： 病原体に作用する抗生物質の基礎研究  (GX05020C) ,  分子遺伝学一般  (EC02010J) ,  化学物質の毒性一般  (GZ02010C)

タイトルに関連する用語 (8件)： コリスチン ,  細胞毒性 ,  遺伝子 ,  変異体 ,  集団 ,  ゲノミクス ,  手法 ,  同定