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J-GLOBAL ID：201702263201984776   整理番号：17A1507259

内因性に産生される非古典的ビタミンDヒドロキシ代謝産物はRORαとRORγのVDRと逆作動薬に関する「バイアス」作動薬として作用する【Powered by NICT】

Endogenously produced nonclassical vitamin D hydroxy-metabolites act as “biased” agonists on VDR and inverse agonists on RORα and RORγ

著者 (11件)： Slominski Andrzej T. (Department of Dermatology, USA) ,  Slominski Andrzej T. (Comprehensive Cancer Center, Cancer Chemoprevention Program, University of Alabama at Birmingham, USA) ,  Slominski Andrzej T. (Pathology and Laboratory Medicine Service, VA Medical Center, Birmingham, AL, 35249, USA) ,  Kim Tae-Kang (Department of Dermatology, USA) ,  Hobrath Judith V. (Drug Discovery Unit, College of Life Sciences, University of Dundee, Dundee DD1 5EH, United Kingdom) ,  Oak Allen S.W. (Department of Dermatology, USA) ,  Tang Edith K.Y. (School of Chemistry and Biochemistry, University of Western Australia, Crawley, WA, Australia) ,  Tieu Elaine W. (School of Chemistry and Biochemistry, University of Western Australia, Crawley, WA, Australia) ,  Li Wei (Department of Pharmaceutical Sciences University of Tennessee HSC, Memphis, TN 38163, USA) ,  Tuckey Robert C. (School of Chemistry and Biochemistry, University of Western Australia, Crawley, WA, Australia) ,  Jetten Anton M. (Cell Biology Section, National Institute of Environmental Health Sciences, National Institutes of Health, Research Triangle Park, NC, 27709, USA)
資料名： Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology  (Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology)
巻： 173  ページ： 42-56  発行年： 2017年 
JST資料番号： C0595A  ISSN： 0960-0760  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ビタミンD活性化の古典的経路は,ビタミンD(VDR)受容体に作用する最終生成物と配列D3→25(OH)D3→1,25(OH)2D3に従った。代替経路はD3の側鎖上のCYP11A1の作用により開始し,主に20(OH)D3,22(OH)D3,20,23(OH)2D3,20,22(OH)2D3および17,20,23(OH)3D3を生成することができる。これら代謝産物のいくつかはC1αでCYP27B1によるヒドロキシル化,C24およびC25でCYP24A1,C25およびC26でCYP27A1。これらの経路の生成物である生物学的に活性であった。表皮および/または血清または副腎では,20(OH)D3,22(OH)D3,20,22(OH)2D3,20,23(OH)2D3,17,20,23(OH)3D3,1,20(OH)2D3,1,20,23(OH)3D3,1,20,22(OH)3D3,20,24(OH)2D3,1,20,24(OH)3D3,20,25(OH)2D3,1,20,25(OH)3D3,20,26(OH)2D3及び1,20,26(OH)3D3 20(OH)D3と20,23(OH)2D3は非カルシウム血性を検出し,一方,C1αでのOHの添加はカルシウム血活性を付与する。分子モデリングおよび機能的アッセイにより,経路の主要な生成物は高いドッキングスコアとの配位子結合ドメイン(LBD)に結合したが,1,25(OH)2D3のそれよりも低いVDRの「バイアス」アゴニストとして作用することを示した。重要なこととして,細胞に基づく機能的受容体研究および分子モデリングは両RORα及びRORγ受容体の逆作動薬としての新規セコステロイドを同定した。特に,RORα及びRORγLBDの結晶構造を用いた高ドッキングスコアを持っていた。さらに,20(OH)D3と20,23(OH)2D3はTet-on RORαまたはRORγベクトルとRORE LUCレポーター(ROR応答要素)を発現する細胞モデルにおける,とLBD相互作用LXXLL ペプチド間の相互作用とRORα/γのLBDを試験するほ乳類2ハイブリッドモデルで試験した。これらの分析により,新規なセコステロイドは,RORα/γ過剰発現細胞においてIL17プロモーター活性の阻害により確認されたRORアンタゴニスト活性を持つことを示した。結論として,内因性に産生された新規D3ヒドロキシ誘導体はVDRの「バイアス」作動薬および/またはRORα/γの逆作動薬として作用することができる。は生物学的に活性であることをD3の内因性に産生された代替ヒドロキシ代謝産物の多数の同定,および可能性のある代替受容体,ビタミンDの多面的と多様な活性の説明を提供し,以前に1,25(OH)2D3およびVDRにのみ帰属可能性があることを示唆した。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】

シソーラス用語： *代謝産物 ,  結晶構造 ,  相互作用 ,  セコステロイド ,  ペプチド ,  血清 ,  受容体 ,  *ビタミンD ,  哺乳類 ,  結合部位 ,  *バイアス
準シソーラス用語： 分子モデリング ,  *アゴニスト ,  *インバースアゴニスト ,  *RORα , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： ヒドロキシビタミンD ,  CYP11A1 ,  RORα ,  RORγ ,  VDR ,  125D3MARRS

分類 (1件)： ビタミンD  (EB07050H)

タイトルに関連する用語 (7件)： 内因性 ,  ビタミンD ,  代謝産物 ,  RORα ,  逆作動薬 ,  バイアス ,  作動薬