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J-GLOBAL ID：201702264377099276   整理番号：17A0215778

イソオキサゾール成分を含有するピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミノ誘導体はRETゲートキーパー突然変異の選択的で強力な阻害剤である

A Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Derivative Containing an Isoxazole Moiety Is a Selective and Potent Inhibitor of RET Gatekeeper Mutants

著者 (7件)： YOON Hojong (Korea Inst. of Sci. and Technol. (KIST), Seoul, KOR) ,  KWAK Yeonui (Korea Univ., Seoul, KOR) ,  CHOI Seunghye (Korea Univ., Seoul, KOR) ,  CHO Hanna (Korea Univ., Seoul, KOR) ,  KIM Nam Doo (Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation, Daegu, KOR) ,  SIM Taebo (Korea Inst. of Sci. and Technol. (KIST), Seoul, KOR) ,  SIM Taebo (Korea Univ., Seoul, KOR)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 59  号： 1  ページ： 358-373  発行年： 2016年01月14日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 一回膜貫通受容体キナーゼであるRETの突然変異は様々な発癌と関係することが分かっており,抗癌剤としてRET阻害活性を有する低分子の開発が進められている。しかし今まで高い選択性を有する小分子阻害剤の報告はなかった。本研究では,既知ピラゾロピリミジン系阻害剤PP1と複合体を形成した状態のRETキナーゼドメイン(KD)の結晶構造と,RET KDとのドッキング試験の結果に基づいて一連の3-(イソオキサゾール-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンを合成し,構造-活性相関を調べた。その結果,3-(5-シクロプロピルイソオキサゾール-3-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]-ピリミジン-4-アミン(6i)が最も高いキナーゼ阻害活性を有することを見出した。さらに6iはヒト由来甲状腺癌細胞株を含むRET突然変異と野生型RETの両方に高い阻害活性を示した。6iはまたRET点突然変異を有する細胞の増殖を抑制した。6iは野生型のRETとそのゲートキーパー突然変異の両方を強力かつ選択的に阻害することが分かった。

シソーラス用語： *酸素複素環化合物 ,  *窒素複素環化合物 ,  *タンパク質キナーゼ ,  発癌 ,  抗腫瘍薬 ,  *分子標的治療薬 ,  複合体 ,  結晶構造 ,  チロシンキナーゼ ,  癌タンパク質 ,  ドッキング ,  *構造活性相関 ,  *酵素阻害剤 ,  点突然変異 ,  増殖阻害 ,  抑制 ,  甲状腺腫瘍 ,  陽子磁気共鳴 ,  炭素13NMR ,  エレクトロスプレイイオン化質量分析
準シソーラス用語： *イソオキサゾール誘導体 ,  ピリミジン誘導体 ,  *受容体キナーゼ ,  抗癌剤 ,  *小分子阻害剤 ,  酵素阻害剤複合体 ,  プロトオンコジーン蛋白質c-ret ,  蛋白質ドッキング ,  *キナーゼ阻害剤 ,  細胞増殖抑制 ,  甲状腺癌 ,  1H-NMR ,  C13NMR ,  ESI-MS

分類 (6件)： 酵素一般  (EB09010D) ,  オキサゾール,イソオキサゾール  (CF07080Y) ,  薬物の合成  (GV01030F) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

物質索引 (1件)： 1-イソプロピル-3-(5-シクロプロピルイソオキサゾール-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン

タイトルに関連する用語 (6件)： イソオキサゾール ,  ピリミジン ,  誘導体 ,  RET ,  突然変異 ,  阻害剤