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J-GLOBAL ID：201702264595413174   整理番号：17A0575103

新しいアデニリルシクラーゼ2阻害剤のエナンチオマの分子モデリング評価

Molecular Modeling Evaluation of the Enantiomers of a Novel Adenylyl Cyclase 2 Inhibitor

著者 (7件)： RANA Neha (Purdue Univ., Indiana, USA) ,  CONLEY Jason M. (Purdue Univ., Indiana, USA) ,  SOTO-VELASQUEZ Monica (Purdue Univ., Indiana, USA) ,  LEON Francisco (Univ. Mississippi, Mississippi, USA) ,  CUTLER Stephen J. (Univ. Mississippi, Mississippi, USA) ,  WATTS Val J. (Purdue Univ., Indiana, USA) ,  LILL Markus A. (Purdue Univ., Indiana, USA)
資料名： Journal of Chemical Information and Modeling  (Journal of Chemical Information and Modeling)
巻： 57  号： 2  ページ： 322-334  発行年： 2017年02月 
JST資料番号： A0294A  ISSN： 1549-9596  CODEN： JCISD8  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： アデニリルシクラーゼの膜結合イソフォームの1種で,ATPの環状AMPへの変換触媒となるアデニリルシクラーゼ2(AC2)に対する阻害剤のエナンチオマ効果を調べた。前報で示したイソフォーム選択的な非競合型潜在阻害剤としてのフェニルベンゾアゼピン誘導体SKF83566に対し,分子モデリングによるAC2阻害モードの探索と活性エナンチオマの同定を図った。ヒトAC2の相同モデルをイヌAC5-C1a及びラットAC2-C2aテンプレートをベースに構築し,それらのモデルを用いたフレキシブルドッキング,分子動力学シミュレーション,及びMM/GBSA法による自由エネルギー計算結果から,SKF83566のアロステリック機構を推定した。その結果,SKF83566の(S)-エナンチオマがATP近傍のアロステリック部位に結合することでATP結合部位の蛋白質立体配座が変化し,これによりATPアデノシン単位のアーチ形状化が妨げられて,環状AMPの形成が阻害されると示唆された。(S)-SKF83566の結合優先性及び自由エネルギーの予測は実験データと一致した。

シソーラス用語： *アデニル酸シクラーゼ ,  *酵素阻害剤 ,  *エナンチオマ ,  窒素複素環化合物 ,  芳香族縮合化合物 ,  *モデリング ,  分子構造 ,  ヒト ,  作用機序 ,  アロステリック効果 ,  計算機シミュレーション ,  自由エネルギー ,  配座転移
準シソーラス用語： ドッキングシミュレーション ,  ベンゾアゼピン誘導体 ,  *分子モデリング ,  分子動力学シミュレーション

分類 (2件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  七員複素環化合物  (CF07110I)

物質索引 (1件)： (S)-SKF-83566

タイトルに関連する用語 (5件)： アデニリルシクラーゼ ,  阻害剤 ,  エナンチオマ ,  分子モデリング ,  評価