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J-GLOBAL ID：201702266268855019   整理番号：17A1496710

光活性コカイン類似体のマルチサイト分子係留によって定義されたドーパミン輸送体のS1結合部位における阻害機構【Powered by NICT】

Inhibitor mechanisms in the S1 binding site of the dopamine transporter defined by multi-site molecular tethering of photoactive cocaine analogs

著者 (13件)： Krout Danielle (Department of Biomedical Sciences, University of North Dakota School of Medicine and Health Sciences, 1301 North Columbia Road, Grand Forks, ND 58202, USA) ,  Pramod Akula Bala (Department of Biomedical Sciences, University of North Dakota School of Medicine and Health Sciences, 1301 North Columbia Road, Grand Forks, ND 58202, USA) ,  Dahal Rejwi Acharya (Department of Biomedical Sciences, University of North Dakota School of Medicine and Health Sciences, 1301 North Columbia Road, Grand Forks, ND 58202, USA) ,  Tomlinson Michael J. (Department of Biomedical Sciences, University of North Dakota School of Medicine and Health Sciences, 1301 North Columbia Road, Grand Forks, ND 58202, USA) ,  Sharma Babita (Department of Biomedical Sciences, University of North Dakota School of Medicine and Health Sciences, 1301 North Columbia Road, Grand Forks, ND 58202, USA) ,  Foster James D. (Department of Biomedical Sciences, University of North Dakota School of Medicine and Health Sciences, 1301 North Columbia Road, Grand Forks, ND 58202, USA) ,  Zou Mu-Fa (Medicinal Chemistry Section, National Institute on Drug Abuse - Intramural Research Program, Baltimore, MD 21224, USA) ,  Boatang Comfort (Medicinal Chemistry Section, National Institute on Drug Abuse - Intramural Research Program, Baltimore, MD 21224, USA) ,  Newman Amy Hauck (Medicinal Chemistry Section, National Institute on Drug Abuse - Intramural Research Program, Baltimore, MD 21224, USA) ,  Lever John R. (Research Service, Harry S. Truman Memorial Veterans’ Hospital, Columbia, MO, 65201, USA) ,  Lever John R. (Department of Radiology and Radiopharmaceutical Sciences Institute, University of Missouri, Columbia, MO 65211, USA) ,  Vaughan Roxanne A. (Department of Biomedical Sciences, University of North Dakota School of Medicine and Health Sciences, 1301 North Columbia Road, Grand Forks, ND 58202, USA) ,  Henry L. Keith (Department of Biomedical Sciences, University of North Dakota School of Medicine and Health Sciences, 1301 North Columbia Road, Grand Forks, ND 58202, USA)
資料名： Biochemical Pharmacology  (Biochemical Pharmacology)
巻： 142  ページ： 204-215  発行年： 2017年 
JST資料番号： B0128A  ISSN： 0006-2952  CODEN： BCPCA6  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： コカインと他の多くの乱用薬物及び治療薬のようなドーパミン輸送体(DAT)ブロッカーは輸送体細胞外ドーパミン(DA)の再取り込みを阻害する不活性型を結合し,安定化させた。DAの増加は精神運動変化と中毒を誘導するこれらの薬剤の能力をもたらすが,動物モデルにおける逆説的な知見は,全てではないDATきっ抗薬はコカイン様行動の結果を誘導することを示した。これはどのように生じるか知られていないが,取込阻害剤は複数の場所でまたは特異的神経化学的なエンドポイントと関連した異なる立体配座輸送体状態を安定化するための異なる姿勢における結合するようである。DATの薬理学的阻害を支配する分子機構は行動変調と中毒のために必要な相互作用の理解のための鍵である。以前に著者らは,トロパン薬理作用団の2β位置に結合した光活性アジドを含む架橋,光活性コカイン類似体に特異的な付加部位と結合姿勢,RTI82を同定するための相補的計算機ドッキング,変異誘発,ペプチドマッピング,および置換システインアクセシビリティ戦略にてこ入れした。ここでは,種々のコカイン類似体N-[4-(4-アジド-3-I-ヨードフェニル)-ブチル]-2-carbomethoxy-3-(4-クロロフェニル)トロパン,MFZ2 24,光活性アジドはトロパン窒素に結合したと同様の方法を利用した。RTI82,膜貫通ドメイン(TM)6の残基Phe319への架橋とは対照的に,著者らの知見は,MFZ2 24モデリングと生化学的データ,RTI82のような,MFZ2 24はAsp79の( )-荷電カルボキシル側鎖をもつ(+)-荷電トロパン環窒素配位中心S1結合ポケットを占めていることを示しているTM1におけるLeu80に付加物であることを示した。これら二つの異なる配位子の三次元結合様式のトロパン環の重ね合わせはS1部位におけるDATとDA取込阻害の競合機構におけるトロパン部分の重要性に対するコカイン結合の強い実験的証拠を提供した。これらの知見は,典型的および非典型的なDAT阻害剤の比較とDATとどのように相互作用はコカイン様行動の損失につながる可能性があるのための構造-機能ベースラインを設定した。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】

シソーラス用語： 窒素 ,  ドッキング ,  三次元 ,  電荷 ,  変異誘発 ,  アジド ,  *類似物質 ,  相互作用 ,  *結合部位 ,  モデリング ,  立体配座 ,  窒素複素環化合物 ,  芳香族カルボン酸 ,  架橋化合物 ,  カルボン酸エステル ,  ヒドロキシ酸
準シソーラス用語： 阻害剤 ,  *輸送体 ,  *光活性化 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： ドーパミン輸送体 ,  光親和性標識 ,  中毒 ,  コカイン ,  計算モデリング

分類 (3件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B) ,  細胞膜の輸送  (EF04020R)

物質索引 (1件)： コカイン

タイトルに関連する用語 (10件)： 光活性 ,  コカイン ,  類似体 ,  マルチ ,  分子 ,  係留 ,  定義 ,  ドーパミン輸送体 ,  結合部位 ,  阻害