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J-GLOBAL ID：201702267088022795   整理番号：17A0499464

FGFR1/FGFR4阻害剤のFGFRアイソフォーム選択性の分子動力学シミュレーションおよび自由エネルギー計算による理論研究

Theoretical studies on FGFR isoform selectivity of FGFR1/FGFR4 inhibitors by molecular dynamics simulations and free energy calculations

著者 (10件)： Fu Weitao (Chemical Biology Research Center, School of Pharmaceutical Sciences, Wenzhou Medical University, Wenzhou, Zhejiang 325035, China. [e-mail] [e-mail]) ,  Chen Lingfeng ,  Wang Zhe ,  Kang Yanting ,  Wu Chao ,  Xia Qinqin ,  Liu Zhiguo ,  Zhou Jianmin ,  Liang Guang ,  Cai Yuepiao
資料名： Physical Chemistry Chemical Physics  (Physical Chemistry Chemical Physics)
巻： 19  号： 5  ページ： 3649-3659  発行年： 2017年 
JST資料番号： A0271C  ISSN： 1463-9076  CODEN： PPCPFQ  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 線維芽細胞成長因子受容体(FGFR)の活性化および過剰発現は種々の癌と強く相関する。最小のFGFR阻害剤分子は選択的にFGFR1~3を攻撃するが,FGFR4は攻撃されない。従って,FGFR4をターゲットとする高選択性阻害剤の設計はFGFR4がFGFR1と同じアミノ酸配列の割合が高いことから挑戦的課題である。最近2種の小分子FGFR阻害剤ポナチニブおよびAZD4547が大きい注目jを集めた。ポナチニブはタイプII阻害剤であり,FGFR1/4アイソフォームに高い親和性を示すのに対しAZD4547はFGFR1のタイプI阻害剤であり,FGFR4に対する阻害効果はずっと低い。本研究は通常の分子動力学シミュレーション(MD),分子内力学/一般化Born表面積(MM/GBSA)自由エネルギー計算およびアンブレラサンプリング(US)シミュレーションによりポナチニブおよびAZD4547のFGFR4/FGFR1に対する結合選好性原理を解明した。MM/GBSAの結果は,ポナチニブがFGFR4とFGFR1に同じ結グ親和性をもつのに対し,AZD4547はFGFR1結合親和性がFGFR4よりもずっと高いことを示した。個別のエネルギー項の比較からAZD4547がFgfR4よりもFGFR1に選択性を示す主要因はvan der Waals相互作用であることを示唆した。USシミュレーションはFGFR1/AZD4547のPMFプロフィルがFGFR4/AZD4547に比べてピークおよび谷間を多くもち,AZD4547のFGFR1からの解離プロセスが容易に局所極小にトラップされることを示唆した。さらに,FGFR1/AZD4547のPMF深さはFGFR4/AZD4547よりも高く,AZD4547がFGFR1から脱離するのはFGFR4よりも困難なことを示唆した。本研究で示した物理原理は我々の結合機構の理解を広げ,FGFRアイソフォーム選択的阻害剤の合理的設計に有用なガイダンスをあたえた。Copyright 2017 Royal Society of Chemistry All Rights reserved. Translated from English into Japanese by JST

シソーラス用語： *FGF受容体 ,  *抗腫瘍薬 ,  *分子標的治療薬 ,  *基質特異性 ,  計算機シミュレーション ,  エネルギー計算 ,  分子内力学 ,  標本抽出
準シソーラス用語： FGFR ,  FGFR1 ,  FGFR4 ,  アンブレラサンプリング ,  基質選択性 ,  自由エネルギー計算 ,  分子動力学シミュレーション

分類 (3件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  分子化合物  (CE02000C) ,  計算機シミュレーション  (JE11000H)

物質索引 (2件)： ポナチニブ ,  AZD-4547

タイトルに関連する用語 (9件)： FGFR1 ,  FGFR4 ,  阻害剤 ,  FGFR ,  アイソフォーム ,  分子動力学シミュレーション ,  自由エネルギー計算 ,  理論 ,  研究