文献

J-GLOBAL ID：201702267626208093   整理番号：17A0920929

神経膠芽腫において転写伸長因子はin vivoでがん依存性を示す

Transcription elongation factors represent in vivo cancer dependencies in glioblastoma

著者 (41件)： MILLER Tyler E. (Cleveland Clinic, Ohio, USA) ,  WALLACE Lisa C. (Cleveland Clinic, Ohio, USA) ,  MORTON Andrew R. (Cleveland Clinic, Ohio, USA) ,  XIE Qi (Cleveland Clinic, Ohio, USA) ,  DIXIT Deobrat (Cleveland Clinic, Ohio, USA) ,  KIM Leo J. Y. (Cleveland Clinic, Ohio, USA) ,  WU Qiulian (Cleveland Clinic, Ohio, USA) ,  MACK Stephen C. (Cleveland Clinic, Ohio, USA) ,  HUBERT Christopher G. (Cleveland Clinic, Ohio, USA) ,  FLAVAHAN William A. (Cleveland Clinic, Ohio, USA) ,  RICH Jeremy N. (Cleveland Clinic, Ohio, USA) ,  MILLER Tyler E. (Case Western Reserve Univ., Ohio, USA) ,  KIM Leo J. Y. (Case Western Reserve Univ., Ohio, USA) ,  MACK Stephen C. (Case Western Reserve Univ., Ohio, USA) ,  HUBERT Christopher G. (Case Western Reserve Univ., Ohio, USA) ,  FLAVAHAN William A. (Case Western Reserve Univ., Ohio, USA) ,  RICH Jeremy N. (Case Western Reserve Univ., Ohio, USA) ,  MILLER Tyler E. (Case Western Reserve Univ. School of Medicine, Ohio, USA) ,  KIM Leo J. Y. (Case Western Reserve Univ. School of Medicine, Ohio, USA) ,  MORROW James J. (Case Western Reserve Univ. School of Medicine, Ohio, USA) ,  MORTON Andrew R. (Case Western Reserve Univ. School of Medicine, Ohio, USA) ,  FACTOR Daniel C. (Case Western Reserve Univ. School of Medicine, Ohio, USA) ,  SCACHERI Peter C. (Case Western Reserve Univ. School of Medicine, Ohio, USA) ,  TESAR Paul J. (Case Western Reserve Univ. School of Medicine, Ohio, USA) ,  LIAU Brian B. (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  GILLESPIE Shawn M. (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  THUMMALAPALLI Rohit (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  BERNSTEIN Bradley E. (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  LIAU Brian B. (Broad Inst., Massachusetts, USA) ,  GILLESPIE Shawn M. (Broad Inst., Massachusetts, USA) ,  THUMMALAPALLI Rohit (Broad Inst., Massachusetts, USA) ,  BERNSTEIN Bradley E. (Broad Inst., Massachusetts, USA) ,  LIAU Brian B. (Massachusetts General Hospital, Massachusetts, USA) ,  GILLESPIE Shawn M. (Massachusetts General Hospital, Massachusetts, USA) ,  THUMMALAPALLI Rohit (Massachusetts General Hospital, Massachusetts, USA) ,  BERNSTEIN Bradley E. (Massachusetts General Hospital, Massachusetts, USA) ,  HOFFMANN Thomas (Res. Inst. of Molecular Pathology (IMP), Vienna, AUT) ,  ZUBER Johannes (Res. Inst. of Molecular Pathology (IMP), Vienna, AUT) ,  HEMANN Michael T. (Massachusetts Inst. of Technol., Massachusetts, USA) ,  PADDISON Patrick J. (Fred Hutchinson Cancer Res. Center, Washington, USA) ,  HORBINSKI Craig M. (Northwestern Univ., Illinois, USA)
資料名： Nature (London)  (Nature (London))
巻： 547  号： 7663  ページ： 355-359  発行年： 2017年07月20日 
JST資料番号： D0193B  ISSN： 0028-0836  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 神経膠芽腫は一般に致死性のがんであり,その生存期間中央値はおよそ15か月間である。ドラッガブルな標的を明らかにするためにかなりの試みが行われているにもかかわらず,神経膠芽腫患者の寿命を顕著に伸ばす治療の選択肢はない。これまでの研究の大部分は,in vitroの細胞モデルに焦点を合わせたものだったが,今回我々は,神経膠芽腫の標的探索のための,より生理学的に有意義な手法を示す。我々は,プールしたRNA干渉(RNAi)によるスクリーニング技術を,患者由来の同所性異種移植片モデルで使えるようにし,機能的なin vivo腫瘍微小環境で,ハイスループットな負の選択スクリーニングプラットフォームを作製した。この手法を用いて,in vivoとin vitroのスクリーニングを平行して行い,in vivoでの細胞生存に必要とされるクロマチン調節因子と転写調節因子が,in vitroで必要とされるものと重複しないことを見いだした。我々は転写停止解除・伸長因子群が,in vivo特異的ながん依存性を持つことを突き止め,これらの因子が腫瘍微小環境で細胞の生存を可能にするエンハンサーを介した転写の適応に必要であることを明らかにした。我々のリードヒットであるJMJD6は,エンハンサーを介した転写停止解除を通じて,in vivoでのストレスや刺激に対する応答経路を上方調節し,in vivo特異的に細胞生存を促進する。JMJD6などの今回明らかになった伸長因子を標的とすると,同所性異種移植片マウスモデルで生存が延長したことから,転写伸長装置を標的にすることは,神経膠芽腫の効果的な治療戦略となる可能性がある。より広範な意味において,今回の研究は,これまでのin vitro手法では明らかにされなかった新たなクラスの「がん依存性」を見つける際に,in vivoの表現型スクリーニングが有用であり,治療介入の新たな機会をもたらし得ることを示している。Copyright Nature Japan KK 2018

シソーラス用語： *膠芽腫 ,  *転写因子 ,  in vivo実験 ,  *腫瘍 ,  治療法 ,  in vitro実験 ,  生体モデル ,  細胞 ,  RNA干渉 ,  スクリーニング ,  移植片 ,  異種移植 ,  環境 ,  腫瘍細胞 ,  間質組織 ,  細胞生理 ,  クロマチン ,  転写【遺伝】 ,  エンハンサー領域 ,  ストレス ,  応答 ,  生体刺激 ,  モデル ,  マウス ,  表現型
準シソーラス用語： *神経膠芽腫 ,  *転写伸長因子 ,  治療 ,  in vitro ,  細胞モデル ,  異種移植片 ,  腫瘍微小環境 ,  細胞生存 ,  調節因子 ,  転写調節因子 ,  刺激応答 ,  マウスモデル ,  転写伸長【遺伝】

分類 (3件)： 神経系の腫よう  (GN04000V) ,  遺伝子発現  (EC02040Q) ,  基礎腫よう学一般  (GE02010R)

タイトルに関連する用語 (4件)： 神経膠芽腫 ,  転写伸長因子 ,  がん ,  依存性