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J-GLOBAL ID：201702271254680423   整理番号：17A1406701

アロステリックwith-no-lysine(WNK)キナーゼ阻害剤の最適化および齧歯類高血圧モデルにおける有効性

Optimization of Allosteric With-No-Lysine (WNK) Kinase Inhibitors and Efficacy in Rodent Hypertension Models

著者 (30件)： YAMADA Ken (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  YAMADA Ken (Novartis Pharma K.K., Ibaraki, JPN) ,  LEVELL Julian (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  YOON Taeyong (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  KOHLS Darcy (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  YOWE David (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  RIGEL Dean F. (Novartis Pharmaceuticals Corp., New Jersey, USA) ,  IMASE Hidetomo (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  YUAN Jun (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  YASOSHIMA Kayo (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  YASOSHIMA Kayo (Novartis Pharma K.K., Ibaraki, JPN) ,  DIPETRILLO Keith (Novartis Pharmaceuticals Corp., New Jersey, USA) ,  MONOVICH Lauren (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  XU Lingfei (Novartis Pharmaceuticals Corp., New Jersey, USA) ,  ZHU Meicheng (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  KATO Mitsunori (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  KATO Mitsunori (Novartis Pharma K.K., Ibaraki, JPN) ,  JAIN Monish (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  IDAMAKANTI Neeraja (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  TASLIMI Paul (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  KAWANAMI Toshio (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  KAWANAMI Toshio (Novartis Pharma K.K., Ibaraki, JPN) ,  ARGIKAR Upendra A. (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  KUNJATHOOR Vidya (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  XIE Xiaoling (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  YAGI Yukiko I. (Novartis Pharma K.K., Ibaraki, JPN) ,  IWAKI Yuki (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  ROBINSON Zachary (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  PARK Hyi-Man (Novartis Inst. for BioMedical Res., Inc., Massachusetts, USA) ,  PARK Hyi-Man (Novartis Pharma K.K., Ibaraki, JPN)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 60  号： 16  ページ： 7099-7107  発行年： 2017年08月24日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 以前に著者らが同定した3種の異なる系列のATP非競合性with-no-lysine(WNK)キナーゼ阻害剤の構造活性相関と,これらのうちの1種の化合物とWNKとの共結晶構造およびドッキングモデルから,3種の系列全体の足場と側鎖の関係を示すオーバレイ仮説を立てた。この仮説を参考として効率的な最適化を行い,選択性,細胞効力および薬物動態プロファイルのバランスがとれたWNKのアロステリック阻害剤を同定した。これらのうち,(5-クロロ-2-(2-((メチル-d₃)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリジン-4-イル)(4-(4-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)メタノン(化合物12)を用いてin vivo実験を行った。経口投与した場合,化合物12はヒトWNK1を過剰発現するマウスにおいて用量依存的に血圧を低下させ,高血圧自然発症ラットにおいて利尿,ナトリウム利尿およびカリウム利尿を誘導した。これらの結果は,WNKキナーゼの阻害が心血管ホメオスタシスの調節に有効であることを示す。

シソーラス用語： *セリン/トレオニンキナーゼ ,  *酵素阻害剤 ,  齧歯類 ,  高血圧症 ,  *構造活性相関 ,  結晶 ,  結晶構造 ,  ドッキング ,  最適化 ,  薬物動力学 ,  in vivo実験 ,  経口投与 ,  マウス ,  病態モデル ,  *利尿作用 ,  泌尿系生理 ,  循環系 ,  ホメオスタシス ,  陽子磁気共鳴 ,  炭素13NMR ,  エレクトロスプレイイオン化質量分析 ,  *降圧作用
準シソーラス用語： 1H-NMR ,  C13NMR ,  ESI-MS ,  in vivo試験 ,  *WNKキナーゼ ,  アロステリック酵素 ,  *キナーゼ阻害剤 ,  ナトリウム利尿 ,  共結晶 ,  *降圧効果 ,  高血圧 ,  疾患マウスモデル ,  心血管 ,  蛋白質ドッキング ,  薬物動態 ,  *利尿効果

分類 (5件)： 酵素一般  (EB09010D) ,  窒素複素環化合物一般  (CF07040G) ,  薬物の合成  (GV01030F) ,  血管作用薬・降圧薬の基礎研究  (GW07040J) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B)

物質索引 (1件)： N-(²H₃)メチル-4-[4-[4-(4-クロロベンジル)ピペラジノカルボニル]-5-クロロ-2-ピリジニル]チアゾール-2-アミン

タイトルに関連する用語 (7件)： NO ,  キナーゼ阻害剤 ,  最適化 ,  齧歯類 ,  血圧 ,  モデル ,  有効性