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J-GLOBAL ID：201702271795216563   整理番号：17A0702604

TYK2シグナル伝達の強力で選択的なアロステリック阻害剤としてのイミダゾ[1,2 b]ピリダジンTYK2偽キナーゼ配位子の同定【Powered by NICT】

Identification of imidazo[1,2-b]pyridazine TYK2 pseudokinase ligands as potent and selective allosteric inhibitors of TYK2 signalling

著者 (27件)： Moslin R. (Bristol-Myers Squibb Research, Princeton, New Jersey, USA. [e-mail]) ,  Gardner D. ,  Santella J. ,  Zhang Y. ,  Duncia J. V. ,  Liu C. ,  Lin J. ,  Tokarski J. S. ,  Strnad J. ,  Pedicord D. ,  Chen J. ,  Blat Y. ,  Zupa-Fernandez A. ,  Cheng L. ,  Sun H. ,  Chaudhry C. ,  Huang C. ,  D’Arienzo C. ,  Sack J. S. ,  Muckelbauer J. K. ,  Chang C. ,  Tredup J. ,  Xie D. ,  Aranibar N. ,  Burke J. R. ,  Carter P. H. ,  Weinstein D. S.
資料名： Medchemcomm  (Medchemcomm)
巻： 8  号： 4  ページ： 700-712  発行年： 2017年 
JST資料番号： W2333A  ISSN： 2040-2503  CODEN： MCCEAY  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 非受容体チロシンキナーゼのJanusキナーゼ(JAK)ファミリーのメンバーとして,TYK2はIL-12,IL-23および1型インターフェロン(IFN)を含む炎症性サイトカインのシグナル伝達を仲介し,従って,これらのサイトカインが役割を果たすことが示されている種々の免疫炎症疾患の治療のための魅力的な潜在的標的を表す。TYK2の偽キナーゼドメイン(J H2)への配位子は触媒(JH1)ドメインのサイトカイン受容体活性化を抑制するという著者らの以前の報告に続き,イミダゾ[1,2 b]ピリダジン(IZP)7は有望なヒット化合物として同定した。IZP足場の置換基のそれぞれの反復修飾により,細胞能力は改善されたJH1領域上の選択性を維持した。これらの研究は,J H2選択的TYK2阻害剤29の発見,マウスにおける経口投与後の有望な全身曝露を提供した。ホスホジエステラーゼ4(PDE4)はIZP配位子のオフターゲットと潜在的責任として同定され,この酵素に対するTYK2J H2への選択性は両蛋白質に結合したIZPクラスの代表的な配位子のX線共結晶構造の解析から決定された選択性ベクトルに沿って産生することにより得られた。Copyright 2017 Royal Society of Chemistry All Rights reserved. Translated from English into Japanese by JST【Powered by NICT】

シソーラス用語： 経口投与 ,  炎症 ,  タンパク質 ,  *選択性 ,  炎症性サイトカイン ,  サイトカイン受容体 ,  非受容体型チロシンキナーゼ ,  サイトカイン ,  窒素複素環化合物
準シソーラス用語： 共結晶 ,  ホスホジエステラーゼ4 ,  *阻害剤 ,  Janusキナーゼ ,  *キナーゼ ,  *アロステリック阻害 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (1件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A)

物質索引 (1件)： ピリダジン

タイトルに関連する用語 (6件)： Tyk2 ,  シグナル伝達 ,  ピリダジン ,  キナーゼ ,  配位子 ,  同定