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J-GLOBAL ID：201702273061283449   整理番号：17A0702589

合成レチノイン酸類似体とレチノイン酸受容体間の相互作用の分子的基礎【Powered by NICT】

The molecular basis of the interactions between synthetic retinoic acid analogues and the retinoic acid receptors

著者 (6件)： Haffez Hesham (Department of Chemistry Durham University, South Road, Durham, DH1 3LE, UK. [e-mail]) ,  Chisholm David R. ,  Valentine Roy ,  Pohl Ehmke ,  Redfern Christopher ,  Whiting Andrew
資料名： Medchemcomm  (Medchemcomm)
巻： 8  号： 3  ページ： 578-592  発行年： 2017年 
JST資料番号： W2333A  ISSN： 2040-2503  CODEN： MCCEAY  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： all-trans-レチノイン酸(ATRA)とその合成類似体EC23およびEC19は核受容体蛋白質のレチノイン酸受容体(RARα,β,γ)ファミリーのための配位子として相互作用することにより細胞分化を指示する。今日まで,それらの標的蛋白質と複合体を形成した天然および合成配位子の結晶構造の数を測定し,配位子結合の分子レベルスナップショットを提供した。しかし,臨床使用のための安定かつ効果的なATRA類似体の開発が望まれている受容体と配位子の柔軟性と立体配座自由度のより深い理解。,ATRAと二種の合成類似体,EC19およびEC23とRAR相互作用を定義するために分子モデリング技術を用い,相対的配位子親和性の実験的測定と共活性化因子蛋白質の動員にそれらの予測された生化学的活性を比較した。配位子の立体配座空間を探索する包括的な分子ドッキング法はATRAが1拡張構造支持されているを有する立体配座の数の三種のRAR蛋白質を結合できることを示した。対照的に生物学的に異なる異性体,9-cis-レチノイン酸()は,RAR結合ポケットで有意に少ない立体配座柔軟性を示した。これらの知見は,合成レチノイドEC23およびEC19およびそれらのそれぞれのメチルエステルのドッキング研究の情報を得るために使用した。EC23はATRAの優れた模倣体であることが判明し,全部で三種類の対象RAR蛋白質におけるATRAに類似した結合モードを占めていた。比較では,EC19はRARα/γに重要な極性相互作用の強さを低減する代替結合モードを示したが,より大きなRARβ結合ポケットによく適している。とは対照的に,対応するエステルの結合が非常に低下した生物活性を説明するかもしれない重要な極性相互作用の損失を明らかにした。著者らの計算結果は,ドッキング研究により予測されたように,EC23は強く結合,RARのパンアゴニストであったが,EC19はRARβに対する特異性を示したことを示した,FRET測定に基づくin vitro結合アッセイを用いて補完した。これらの知見は,細胞分化アッセイにおいてEC23およびEC19の明確な挙動を説明することができ,さらに,ここで記述した方法は,RARα,β及びγに種々レチノイドの選択性の分子的基礎の理解に適用できる。Copyright 2017 Royal Society of Chemistry All Rights reserved. Translated from English into Japanese by JST【Powered by NICT】

シソーラス用語： タンパク質 ,  結合部位 ,  in vitro実験 ,  *類似物質 ,  ドッキング ,  柔軟性 ,  エステル ,  親和性 ,  *レチノイン酸受容体 ,  立体配座 ,  結晶構造 ,  *相互作用 ,  細胞分化
準シソーラス用語： 分子ドッキング ,  RARα , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (2件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  薬物の合成  (GV01030F)

タイトルに関連する用語 (6件)： レチノイン酸 ,  類似体 ,  レチノイン酸受容体 ,  相互作用 ,  分子 ,  基礎