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J-GLOBAL ID：201702273923546505   整理番号：17A0385616

クレアチンキナーゼ経路はEVI1陽性急性骨髄性白血病における代謝的脆弱性である

The creatine kinase pathway is a metabolic vulnerability in EVI1-positive acute myeloid leukemia

著者 (25件)： FENOUILLE Nina (Massachusetts Inst. of Technol., Massachusetts, USA) ,  RAMOS Azucena (Massachusetts Inst. of Technol., Massachusetts, USA) ,  HEMANN Michael T (Massachusetts Inst. of Technol., Massachusetts, USA) ,  BASSIL Christopher F (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  BENAJIBA Lina (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  ALEXE Gabriela (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  PIKMAN Yana (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  CONWAY Amy S (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  PUISSANT Alexandre (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  STEGMAIER Kimberly (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  BEN-SAHRA Issam (Harvard School of Public Health, Massachusetts, USA) ,  ALEXE Gabriela (Massachusetts Inst. of Technol., Massachusetts, USA) ,  STEGMAIER Kimberly (Massachusetts Inst. of Technol., Massachusetts, USA) ,  ALEXE Gabriela (Boston Univ., Massachusetts, USA) ,  BURGESS Michael R (Univ. California San Francisco, California, USA) ,  LI Qing (Univ. Michigan, Michigan, USA) ,  LUCIANO Frederic (Univ. Cote d’Azur, Nice, FRA) ,  AUBERGER Patrick (Univ. Cote d’Azur, Nice, FRA) ,  GALINSKY Ilene (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  DEANGELO Daniel J (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  STONE Richard M (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  ZHANG Yi (Univ. Rochester Medical Center, New York, USA) ,  PERKINS Archibald S (Univ. Rochester Medical Center, New York, USA) ,  SHANNON Kevin (Univ. California San Francisco, California, USA) ,  PUISSANT Alexandre (INSERM, Paris, FRA)
資料名： Nature Medicine  (Nature Medicine)
巻： 23  号： 3  ページ： 301-313  発行年： 2017年03月 
JST資料番号： W0636A  ISSN： 1078-8956  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： MECOM(別名EVI1)がん原遺伝子の発現は,急性骨髄性白血病(AML)の一部では染色体転座により脱調節していて,予後不良と関連している。我々は造血細胞のトランスクリプトームとメタボロームのプロファイリングを行い,EVI1の過剰発現が細胞の代謝を変化させることを明らかにした。プールされた短鎖ヘアピンRNA(shRNA)を用いたスクリーニングによって,ATP緩衝作用のあるミトコンドリア・クレアチンキナーゼCKMT1が,EVI1陽性AML患者でのEVI1発現細胞の生存に必要であることが見いだされた。EVI1は,骨髄で発現する分化調節因子であるRUNX1の抑制により,CKMT1の発現を増強する。CKMT1を標的とするshRNA,あるいは低分子化合物であるシクロクレアチンによってアルギニン-クレアチン代謝を抑制すると,ヒトEVI1陽性細胞株の生存が選択的に低下し,細胞周期の停止やアポトーシスが促進され,またヒトAML同所性異種移植モデルおよび原発性AMLのマウスモデルの両方で生存が延長された。CKMT1を阻害するとミトコンドリア呼吸やATP産生が変化したが,この影響はホスホクレアチンによるアルギニン-クレアチン経路の再活性化によって消失した。従って,現行の治療法に高い抵抗性を示し,EVI1によって進行するこのAMLサブタイプでCKMT1を標的とすることは有望な治療戦略と考えられる。Copyright Nature Japan KK 2017

シソーラス用語： *クレアチンキナーゼ ,  レプレッサー ,  *急性骨髄性白血病 ,  性質 ,  代謝 ,  *遺伝子 ,  プロトオンコジーン ,  転座 ,  遺伝子発現 ,  細胞 ,  *トランスクリプトーム ,  *代謝産物 ,  RNA【核酸】 ,  ミトコンドリア ,  転写因子 ,  ターゲティング ,  停止 ,  *増殖阻害 ,  *アポトーシス ,  スクリーニング ,  バイオアッセイ ,  マウス ,  呼吸 ,  治療計画 ,  活性化
準シソーラス用語： EVI1 ,  脆弱性 ,  *Evi-1遺伝子 ,  造血細胞 ,  *メタボローム ,  shRNA ,  過剰発現 ,  調節因子 ,  *ミトコンドリア型クレアチンキナーゼ ,  Runx1 ,  分子標的 ,  細胞周期停止 ,  異種移植モデル抗腫瘍検定 ,  ミトコンドリア呼吸 ,  再活性化

分類 (3件)： 腫ようの化学・生化学・病理学  (GE02030N) ,  血液の腫よう  (GK04000M) ,  酵素一般  (EB09010D)

物質索引 (1件)： シクロクレアチン

タイトルに関連する用語 (6件)： クレアチンキナーゼ ,  経路 ,  EVI1 ,  急性骨髄性白血病 ,  代謝 ,  脆弱性