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J-GLOBAL ID：201702274961041246   整理番号：17A0982606

ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)とタンキラーゼの阻害剤における効力と非特異性の構造的根拠

Structural Basis for Potency and Promiscuity in Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP) and Tankyrase Inhibitors

著者 (9件)： THORSELL Ann-Gerd (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  EKBLAD Torun (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  KARLBERG Tobias (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  LOEW Mirjam (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  PINTO Ana Filipa (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  TRESAUGUES Lionel (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  MOCHE Martin (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  COHEN Michael S. (Health & Sci. Univ., Oregon, USA) ,  SCHUELER Herwig (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 60  号： 4  ページ： 1262-1271  発行年： 2017年02月23日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)阻害による細胞毒性に関する機序は明らかになっておらず,また幅広いPARPファミリーメンバーに対するPARP阻害剤の作用の特徴も殆ど解明されていない。本研究では,11種のPARPファミリーメンバーに対して臨床使用されている10種のPARPおよびタンキラーゼ阻害剤の阻害特性を評価し,またPARP1またはPARP2と阻害剤との共結晶構造を解析した。ベリパリブとニラパリブは両者ともPARP1および2の優れた選択的阻害剤であった。オラパリブ,ルカパリブおよびタラゾパリブは強力なPARP1阻害剤であるが,選択性はあまり高くなく,ルカパリブの第2級アミン末端部位は局所環境に応じて様々な相互作用をもたらす可能性があった。PJ34とUPF1069は幅広いPARPの阻害剤であり,PJ34のジメチルグリシンアミド部位はその可動性と物理化学特性のため,様々なADPリボシルトランスフェラーゼの局所環境と相互作用できる。XAV939は非特異的タンキラーゼ阻害剤であるが,PARP1も強力に阻害し,PARP1阻害活性は細胞アッセイでも確認された。IWR1とAZ-6102はタンキラーゼに対して高い選択性を示した。これらの結果は,選択性あるいは非特異性いずれかの分子基盤を確立し,10種のPARPおよびタンキラーゼ阻害剤の細胞に対する作用の評価における基準を提供する。

シソーラス用語： *ADPリボシルトランスフェラーゼ ,  *酵素阻害剤 ,  分子標的治療薬 ,  細胞毒性 ,  作用機序 ,  結晶 ,  結晶構造解析 ,  *構造活性相関 ,  選択性 ,  データベース ,  in vitro実験 ,  *抗腫瘍作用 ,  培養細胞 ,  HEK293細胞
準シソーラス用語： in vitro研究 ,  *PARP ,  PARP-2 ,  PARP阻害剤 ,  *タンキラーゼ ,  共結晶 ,  *抗腫瘍活性 ,  蛋白質データバンク ,  分子薬理作用機序

分類 (3件)： 酵素一般  (EB09010D) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A)

物質索引 (10件)： AZ-6102 ,  IWR-1 ,  PJ-34 ,  UPF-1069 ,  XAV-939 ,  オラパリブ ,  タラゾパリブ ,  ニラパリブ ,  ルカパリブ ,  ベリパリブ

タイトルに関連する用語 (6件)： ADP ,  リボース ,  PARP ,  タンキラーゼ ,  阻害剤 ,  根拠