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J-GLOBAL ID：201702275686716716   整理番号：17A0658534

タンパク質キナーゼCK1δの強力・選択的インヒビターとしての4,5-ジアリールイミダゾールの最適化とp38αMAPKとの構造的関係

Optimized 4,5-Diarylimidazoles as Potent/Selective Inhibitors of Protein Kinase CK1δ and Their Structural Relation to p38α MAPK

著者 (13件)： HALEKOTTE Jakob (Christian-Albrechts-Univ. Kiel, Kiel, DEU) ,  WITT Lydia (Christian-Albrechts-Univ. Kiel, Kiel, DEU) ,  IANES Chiara (Ulm Univ. Hospital, Ulm, DEU) ,  KRUEGER Marc (Ulm Univ. Hospital, Ulm, DEU) ,  BUEHRMANN Mike (Dortmund Univ. Technol., Dortmund, DEU) ,  RAUH Daniel (Dortmund Univ. Technol., Dortmund, DEU) ,  PICHLO Christian (Univ. Cologne, Cologne, DEU) ,  BRUNSTEIN Elena (Univ. Cologne, Cologne, DEU) ,  LUXENBURGER Andreas (Victoria Univ. Wellington, Lower Hutt, NZL) ,  BAUMANN Ulrich (Univ. Cologne, Cologne, DEU) ,  KNIPPSCHILD Uwe (Ulm Univ. Hospital, Ulm, DEU) ,  BISCHOF Joachim (Ulm Univ. Hospital, Ulm, DEU) ,  PEIFER Christian (Christian-Albrechts-Univ. Kiel, Kiel, DEU)
資料名： Molecules (Web)  (Molecules (Web))
巻： 22  号： 4  ページ： WEB ONLY  発行年： 2017年04月 
JST資料番号： U7014A  ISSN： 1420-3049  CODEN： MOLEFW  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： アルツハイマー病,筋萎縮性側索硬化症,家族性進行睡眠相症候群,および癌のような重症疾患の病因におけるプロテインキナーゼCK1δの関与は,治療および基礎研究の両方のための有効な低分子阻害剤の開発への関心を大きく高めている。残念ながらCK1アイソフォーム特異的化合物の設計は,類似の,異なる,あるいは逆の生理学的および病態生理学的含意を有する6つの進化的に保存されたヒトCK1メンバーが存在するため,非常に複雑であることが判明した。その結果,今までのところ,強力かつ選択的なCK1δ阻害剤はほとんど報告されておらず,CK1アイソフォームと関連p38αMAPKの完全な識別を可能にするSARを確立するためには,構造的に異なるアプローチが緊急に必要である。この研究では,CK1の非常に有効なATP競合阻害剤としての最適化された4,5-ジアリールイミダゾールの設計および特性解析について報告し,化合物11b(IC₅₀ CK1δ=4nM,IC₅₀ CK1ε=25nM),12a(IC₅₀ CK1δ=19nM,IC₅₀CK1ε=227nM),16b(IC₅₀CK1δ=8nM,IC₅₀CK1ε=81nM)は,これまでに発表された最も強力なCK1δ標的剤の1つである。阻害剤化合物11bは薬理学的ツールとしての可能性を示し,321のプロテインキナーゼに対して高い選択性を示すことがさらに示された。細胞の有効性をヒト膵臓癌細胞系Colo357(EC₅₀=3.5μM)およびPanc89(EC₅₀=1.5μM)で評価した。SARは,CK1δでの16bとp38での11bのX線結晶学的分析で実証した。(翻訳著者抄録)

シソーラス用語： 窒素複素環化合物 ,  *カゼインキナーゼ ,  *p38MAPキナーゼ ,  *酵素阻害剤 ,  ドラッグデザイン ,  モデリング ,  分子構造 ,  化学合成 ,  酵素阻害 ,  X線構造解析 ,  結合部位 ,  分子間相互作用 ,  複合体 ,  構造活性相関 ,  構造最適化
準シソーラス用語： X線結晶解析 ,  イミダゾール誘導体 ,  *カゼインキナーゼIδ ,  酵素阻害剤複合体 ,  分子モデリング

分類 (1件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

物質索引 (2件)： N-[4-[2-(メチルチオ)-5-(4-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-2-ピリジニル]-2,5-ジメトキシベンゼンプロパンアミド ,  N-[4-[2-(メチルチオ)-5-(4-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-2-ピリジニル]-1-メチル-4-(2,5-ジメトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボアミド

タイトルに関連する用語 (6件)： タンパク質キナーゼ ,  CK1 ,  インヒビター ,  最適化 ,  p38α ,  MAPK