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J-GLOBAL ID：201702281906691523   整理番号：17A1430284

再発性または難治性急性骨髄性白血病におけるgilteritinibによるFLT3の選択的阻害:多施設,初のヒト非盲検相1 2研究【Powered by NICT】

Selective inhibition of FLT3 by gilteritinib in relapsed or refractory acute myeloid leukaemia: a multicentre, first-in-human, open-label, phase 1-2 study

著者 (27件)： Perl Alexander E (University of Pennsylvania-Abramson Comprehensive Cancer Center, Philadelphia, PA, USA) ,  Altman Jessica K (Robert H Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University, Chicago, IL, USA) ,  Cortes Jorge (MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA) ,  Smith Catherine (Department of Leukemia, University of California at San Francisco, San Francisco, CA, USA) ,  Litzow Mark (Mayo Clinic, Rochester, MN, USA) ,  Baer Maria R (University of Maryland Greenebaum Comprehensive Cancer Center, Baltimore, MD, USA) ,  Claxton David (Penn State Milton S Hershey Medical Center, Hershey, PA, USA) ,  Erba Harry P (Department of Internal Medicine, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL, USA) ,  Gill Stan (Astellas Pharma Global Development, Northbrook, IL, USA) ,  Goldberg Stuart (Hackensack University Medical Center, Hackensack, NJ, USA) ,  Jurcic Joseph G (Columbia University Medical Center, New York, NY, USA) ,  Larson Richard A (Department of Medicine, University of Chicago, Chicago, IL, USA) ,  Liu Chaofeng (Astellas Pharma Global Development, Northbrook, IL, USA) ,  Ritchie Ellen (Weill Cornell Medical College, New York, NY, USA) ,  Schiller Gary (David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, CA, USA) ,  Spira Alexander I (Virginia Cancer Specialists, Fairfax, VA, USA) ,  Strickland Stephen A (Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Nashville, TN, USA) ,  Tibes Raoul (Mayo Clinic, Scottsdale, AZ, USA) ,  Tibes Raoul (Department of Internal Medicine, Julius Maximilians University, Wuerzburg, Germany) ,  Ustun Celalettin (Department of Internal Medicine, University of Minnesota, Minneapolis, MN, USA) ,  Wang Eunice S (Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY, USA) ,  Stuart Robert (Medical University of South Carolina-Hollings Cancer Center, Charleston, SC, USA) ,  Rollig Christoph (Department of Internal Medicine, Universitaetsklinikum TU Dresden, Dresden, Germany) ,  Neubauer Andreas (Department of Internal Medicine, Universitaetsklinikum Giessen und Marburg, Marburg, Germany) ,  Martinelli Giovanni (“L e A Seragnoli”, University of Bologna, Bologna, Italy) ,  Bahceci Erkut (Astellas Pharma Global Development, Northbrook, IL, USA) ,  Levis Mark (Department of Oncology, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA)
資料名： Lancet Oncology  (Lancet Oncology)
巻： 18  号： 8  ページ： 1061-1075  発行年： 2017年 
JST資料番号： W1266A  ISSN： 1470-2045  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： FLT3の内部タンデム重複変異は急性骨髄性白血病では一般的であり迅速な再発と短い全生存と関連している。急性骨髄性白血病患者におけるFLT3阻害剤の臨床的有益性は耐性突然変異の急速な発生により制限され,特にコドンAsp835(D835)した。は再発性または難治性急性骨髄性白血病患者におけるgilteritinib高度に選択的な経口FLT3阻害剤を評価することを目的とした。この相1 2試験において,筆者らはした導入療法に難治性の急性骨髄性白血病の18歳以上の高齢者を対象としたまたは前処理で寛解を達成した後再発した。患者は1日1回用量経口gilteritinib(20mg,40mg,80mg,120mg,200mg,300mg,450mg)に無作為割り付け七用量または用量拡大コホートの一つに登録した。コホート膨張は安全性と忍容性,相関分析におけるFLT3阻害,および抗白血病活性に基づいた。FLT3変異の存在は,介在物基準ではなかったが,各用量レベルでの拡大コホートに登録されたが局所的に確認されたFLT3変異(FLT3~mut+)患者十例以上を必要とした。新たな所見に基づいて,著者らはさらにFLT3~mut+患者のみを含むように120mgと200mg投与群を拡大した。一次エンドポイントは,安全性,忍容性,およびgilteritinibの薬物動力学した。安全性と忍容性は安全解析セット(少なくとも一回量gilteritinibを受けた全ての患者)で評価した。応答は完全な解析セット(少なくとも1回投与試験薬物のを受け,少なくとも1つのdatapoint後処理を示した全ての患者)で評価した。薬物動力学は,血しょう中gilteritinibの濃度に対しては十分なデータは一つまたはそれ以上の薬物動力学変数の導出を可能にするために利用可能な安全解析セットのサブセットで評価した。ClinicalTrials.gov,数NCT02014558に登録された,進行中である。2013年10月15日,2015年8月27日間の再発性または難治性急性骨髄性白血病の252名の成人が七用量漸増(n=23)または用量膨張(n=229)コホートの一つに1日1回経口gilteritinibを受けた。Gilteritinibは忍容性が高かった;450mg用量漸増コホートに登録された三例中二例は二用量制限毒性(グレード3の下痢,グレード3アスパルギン酸アミノトランスフェラーゼ亢進)を有していたとき,最大耐容量は300mg/日として確立された。治療との関連に関係なく最も一般的なグレード3 4有害事象は発熱性好中球減少症(252の97[39%]),貧血(61 [24%]),血小板減少症(33 [13%]),敗血症(28 [11%]),肺炎(27 [11%])であった。共通的に報告された治療関連有害事象は下痢(252]92[37%]),貧血(86 [34%]),疲労(83 [33%]),アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(65 [26%]),および増加したアラニンアミノトランスフェラーゼ(47 [19%])であった。患者の5%以上で発生した重篤な有害事象は発熱性好中球減少症(252名中98名[39%];治療に関連した五),進行性疾患(43 [17%]),敗血症(36[14%];治療に関連した二),肺炎(27 [11%]),急性腎不全(25[10%];治療に関連した五),発熱(21[8%];治療に関連した三),菌血症(14[6%];治療に関連した1例)で,呼吸不全(14 [6%])であった。95人は安全解析セットで死亡し,七例は治療(肺塞栓症[200mg],呼吸不全[120mg/日],かっ血[80mg],頭蓋内出血[20mg/日],心室細動[120mg/日],敗血症性ショック[80mg/日],および好中球減少症[120mg/日])に関連した恐らくまたはおそらくと判断された。FLT3リン酸化の阻害における曝露関連増加はgilteritinibの血しょう中濃度増加と共に認められた。FLT3リン酸化のin vivo阻害は全投与レベルで存在した。少なくとも90%FLT3リン酸化阻害は80mgまたはそれ以上の1日量を受けている大部分の患者で8日目までに見られた。完全な解析セット中の249人の患者中100人(40%)は応答を達成し,19(8%)完全寛解,不完全な血小板回復を用いて十(4%)完全寛解,46(18%)完全寛解不完全な血液学的回復を達成し,25(10%)部分寛解Gilteritinibは良好な安全性プロファイルを有し,再発性または難治性急性骨髄性白血病患者における一貫したFLT3阻害を示した。これらの知見は,FLT3は再発性または難治性急性骨髄性白血病の治療のための高価値標的であることを確認した。活性データに基づいて,120mg/日のgilteritinibは第3相試験で試験されている。アステラス製薬,国立癌研究所(Research Excellence補助金の白血病特殊プログラム),Associazione Italiana Ricerca sul Cancro。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】

シソーラス用語： 患者 ,  敗血症 ,  薬物動力学 ,  安全性 ,  *ヒト ,  好中球減少症 ,  寛解 ,  肺炎 ,  *再発 ,  貧血 ,  治療法 ,  *急性骨髄性白血病 ,  老人 ,  血漿中濃度 ,  下痢 ,  細菌感染症

分類 (1件)： 腫ようの治療一般  (GE03031L)

タイトルに関連する用語 (8件)： 再発 ,  急性骨髄性白血病 ,  flt3 ,  阻害 ,  施設 ,  ヒト ,  盲 ,  研究