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J-GLOBAL ID：201702284358993635   整理番号：17A0496275

T型カルシウムチャネル遮断薬としての新規N3置換ジヒドロピリミジン誘導体の合成と生物学的評価および炎症性疼痛のマウスモデルにおける鎮痛薬としての効力

Synthesis and biological evaluation of novel N3-substituted dihydropyrimidine derivatives as T-type calcium channel blockers and their efficacy as analgesics in mouse models of inflammatory pain

著者 (9件)： Teleb Mohamed (Department of Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy, South Dakota State University, Brookings, SD 57007, USA) ,  Teleb Mohamed (Department of Pharmaceutical Chemistry, Faculty of Pharmacy, Alexandria University, Alexandria 21521, Egypt) ,  Zhang Fang-Xiong (Department of Physiology & Pharmacology, Hotchkiss Brain Institute, University of Calgary, 3330 Hospital Drive NW, Calgary T2N 4N1, Canada) ,  Huang Junting (Department of Physiology & Pharmacology, Hotchkiss Brain Institute, University of Calgary, 3330 Hospital Drive NW, Calgary T2N 4N1, Canada) ,  Gadotti Vinicius M. (Department of Physiology & Pharmacology, Hotchkiss Brain Institute, University of Calgary, 3330 Hospital Drive NW, Calgary T2N 4N1, Canada) ,  Farghaly Ahmed M. (Department of Pharmaceutical Chemistry, Faculty of Pharmacy, Alexandria University, Alexandria 21521, Egypt) ,  AboulWafa Omaima M. (Department of Pharmaceutical Chemistry, Faculty of Pharmacy, Alexandria University, Alexandria 21521, Egypt) ,  Zamponi Gerald W. (Department of Physiology & Pharmacology, Hotchkiss Brain Institute, University of Calgary, 3330 Hospital Drive NW, Calgary T2N 4N1, Canada) ,  Fahmy Hesham (Department of Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy, South Dakota State University, Brookings, SD 57007, USA)
資料名： Bioorganic & Medicinal Chemistry  (Bioorganic & Medicinal Chemistry)
巻： 25  号： 6  ページ： 1926-1938  発行年： 2017年03月15日 
JST資料番号： W0556A  ISSN： 0968-0896  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 低電位活性化カルシウムチャネルは神経伝達および膜イオンコンダクタンスの重要な調節因子であり,てんかん,パーキンソン病,疼痛および他の神経疾患を含む多くの障害に関与している。様々なサブファミリーの中で,T型カルシウムチャネル,特にCa_V3.2アイソフォームは侵害受容性神経伝達に関与している。疼痛調整におけるCa_V3.2の役割は選択的アンチセンスオリゴヌクレオチドの媒介によるCa_V3.2ノックダウン,T型遮断薬のin vivo抗侵害受容効果およびCa_V3.2ノックアウトホルマリン誘発性疼痛モデルにおける疼痛減弱によって裏付けられた。これらの調査によって,疼痛管理のためにT型カルシウムチャネルを標的とすることへの新たな見識が得られており,ミベフラジルおよびエトスクシミドのようなT型カルシウムチャネル遮断薬が開発されている。しかし,これらの分子の大部分は他の受容体とも相互作用するため,T選択性の必要性に注意が向かう。ABT-639およびTTA-P2のような多様な化学分類の選択的T型チャネル遮断薬は僅かしか開発されなかった。興味深いことに,ジヒドロピリジン(DHP)であるR(-)エホニジピンはTチャネル選択性を示した。1,4-ジヒドロピリジン骨格の系統的改変はL型カルシウムチャネルよりも40倍のT型選択性を有する新規誘導体をもたらした。この系列に沿って,DHPコアを種々の類似体で置換することはT選択性に有利に働き,新規薬理作用団として役立つ可能性がある。Squibbは潜在的候補としていくつかのジヒドロピリミジン(DHPM)模倣体をもたらした。この手法の延長として,本研究では,活性DHPと構造が類似する新規N3置換DHPMの合成を説明する。様々な官能基をスペーサーを介してN3位に導入して,活性と選択性に関するより多くの情報を得た。スペーサーは分子の代謝安定性を改善することを目的としている。ホールパッチクランプ技術による最初のスクリーニングデータは11種の化合物によるCa_V3.2T型チャネルの強固な阻害を示した。興味深いことに,これらのうちの4種の化合物は効率的な選択的T型遮断薬であった。選択性と効力を基に,炎症性疼痛のマウスモデルにおけるin vivo評価のために2種の化合物を選択した。結果から,侵害受容および機械的過敏症の効果的な減弱が明らかになった。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

シソーラス用語： *炎症 ,  *疼痛 ,  *カルシウムチャンネル ,  *カルシウム拮抗薬 ,  マウス ,  *窒素複素環化合物 ,  病態モデル ,  選択性 ,  安定性 ,  薬物代謝 ,  パッチクランプ法 ,  拮抗作用 ,  構造活性相関 ,  *鎮痛作用
準シソーラス用語： Cav3.2 ,  *T型カルシウムチャネル遮断薬 ,  *T型カルシウムチャンネル ,  *ジヒドロピリミジン誘導体 ,  ホールセルパッチクランプ法 ,  *炎症性疼痛 ,  侵害受容 ,  代謝安定性

著者キーワード (6件)： Pain ,  Calcium channels ,  T-type calcium channel blockers ,  Whole patch clamp technique ,  Dihydropyrimidines ,  14-Dihydropyridines

分類 (4件)： ピリミジン  (CF07103W) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B) ,  解熱鎮痛薬の基礎研究  (GW03040H) ,  薬物の合成  (GV01030F)

物質索引 (2件)： 1,4-ジヒドロピリジン ,  3-[3-オキソ-3-[(3-ベンズヒドリルチオウレイド)アミノ]プロピル]-4-(3-ニトロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸エチル

タイトルに関連する用語 (8件)： T型カルシウムチャネル ,  遮断薬 ,  置換 ,  ヒドロピリミジン誘導体 ,  生物学的評価 ,  炎症性疼痛 ,  マウスモデル ,  鎮痛薬