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J-GLOBAL ID：201702285482725886   整理番号：17A1109374

脂質代謝:ヒトAPOC3ミスセンスバリアントとモノクローナル抗体はapoC-IIIの除去とトリグリセリドに富むリポタンパク質レベルの低下を促進する

A human APOC3 missense variant and monoclonal antibody accelerate apoC-III clearance and lower triglyceride-rich lipoprotein levels

著者 (26件)： KHETARPAL Sumeet A (Univ. Pennsylvania, Pennsylvania, USA) ,  SOMASUNDARA Amritha Varshini Hanasoge (Univ. Pennsylvania, Pennsylvania, USA) ,  ZANONI Paolo (Univ. Pennsylvania, Pennsylvania, USA) ,  LUND-KATZ Sissel (Univ. Pennsylvania, Pennsylvania, USA) ,  PHILLIPS Michael C (Univ. Pennsylvania, Pennsylvania, USA) ,  RADER Daniel J (Univ. Pennsylvania, Pennsylvania, USA) ,  MILLAR John S (Univ. Pennsylvania, Pennsylvania, USA) ,  VITALI Cecilia (Univ. Pennsylvania, Pennsylvania, USA) ,  CUCHEL Marina (Univ. Pennsylvania, Pennsylvania, USA) ,  ZENG Xuemei (Univ. Pittsburgh, Pennsylvania, USA) ,  SUN Zhiyuan (Univ. Pittsburgh, Pennsylvania, USA) ,  YATES Nathan A (Univ. Pittsburgh, Pennsylvania, USA) ,  LANDRO James A (Staten Biotechnology BV, Nijmegen, NLD) ,  BARUCCI Nicole (Staten Biotechnology BV, Nijmegen, NLD) ,  ZAVADOSKI William J (Staten Biotechnology BV, Nijmegen, NLD) ,  DASILVA-JARDINE Paul (Staten Biotechnology BV, Nijmegen, NLD) ,  DE HAARD Hans (argenx BVBA, Zwjnaarde, BEL) ,  TOTH Ildiko V (FairJourney Biologics, Porto, PRT) ,  PELOSO Gina M (Boston Univ. School of Public Health, Massachusetts, USA) ,  NATARAJAN Pradeep (Massachusetts General Hospital, Massachusetts, USA) ,  KATHIRESAN Sekar (Massachusetts General Hospital, Massachusetts, USA) ,  NATARAJAN Pradeep (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  KATHIRESAN Sekar (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  NATARAJAN Pradeep (Broad Inst., Massachusetts, USA) ,  KATHIRESAN Sekar (Broad Inst., Massachusetts, USA) ,  TALL Alan R (Columbia Univ., New York, USA)
資料名： Nature Medicine  (Nature Medicine)
巻： 23  号： 9  ページ： 1086-1094  発行年： 2017年09月 
JST資料番号： W0636A  ISSN： 1078-8956  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 短報  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 最近の大規模な遺伝子塩基配列解読により,トリグリセリドに富むリポタンパク質(triglyceride-rich lipoprotein:TRL)の除去経路に関わる遺伝子群中で,LDLコレステロール(LDL-C)レベルとは無関係に冠動脈性心疾患(CHD)に対して保護的に働くまれなコーディングバリアントが見つかっている。これらのバリアントによる保護機構についての手掛かりが得られれば,TRLレベルを低下させる新たな治療法開発が促進されるかもしれない。APOC3遺伝子は,トリグリセリド(TG)脂質分解とレムナントTRL除去の重要な阻害因子であるapoC-IIIをコードしている。本研究では,APOC3のAla43Thr(A43T)バリアントによるTRL低下の機構を調べた結果を報告する。A43TはAPOC3の(タンパク質切断型ではない)唯一のミスセンスバリアントであり,TGを低下させ,CHDに対して保護的に働くことが報告されている。ヒトAPOC3A43Tヘテロ接合体とヒトAPOC3A43Tを発現するマウスはいずれも,循環中apoC-IIIレベルの顕著な低下を示すことが分かった。マウスでのこの低下は,A43T apoC-IIIではリポタンパク質への結合が損なわれ,遊離apoC-IIIの腎臓での異化作用が促進された結果である。さらに,TRL中のapoC-III含有量の低下は,循環中TRLの除去を促進した。この保護機構に基づいて,我々はリポタンパク質に結合しているヒトapoC-IIIを標的とするモノクローナル抗体を作製した。この抗体は,ヒトAPOC3を発現するマウスで循環中apoC-IIIの除去を促進し,in vivoでのTRL異化作用を増進する。これらのデータは,APOC3のミスセンスバリアントが循環中TGレベルの低下を引き起こし,その結果CHDからの保護作用を示す分子機構を明らかにしている。この保護機構は,apoC-IIIレベルと循環中TRL負荷を低下させる新たな治療法として使用できる可能性がある。Copyright Nature Japan KK 2017

シソーラス用語： 脂質代謝 ,  高脂血症 ,  遺伝子 ,  モノクローナル抗体 ,  *ミスセンス突然変異 ,  突然変異体 ,  *トリグリセリド ,  アポリポタンパク質 ,  タンパク質 ,  冠動脈疾患 ,  マウス
準シソーラス用語： *APOC3 ,  *アポリポ蛋白質C-III ,  *トリグリセリドリッチリポ蛋白質 ,  冠動脈性心疾患 ,  機能ゲノミクス ,  *脂質異常症

分類 (2件)： 代謝異常・栄養性疾患の治療  (GD05030F) ,  循環系の疾患  (GJ03000C)

タイトルに関連する用語 (7件)： 脂質代謝 ,  ヒト ,  ミスセンスバリアント ,  モノクローナル抗体 ,  トリグリセリド ,  リポタンパク質 ,  促進