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J-GLOBAL ID：201702288373327635   整理番号：17A0499486

C99の多重サイトに対するコレステロールの動的結合 粗粒および全原子シミュレーション

The dynamic binding of cholesterol to the multiple sites of C99: as revealed by coarse-grained and all-atom simulations

著者 (5件)： Li Cheng-Dong (State Key Laboratory of Microbial Metabolism and College of Life Sciences and Biotechnology, Shanghai Jiao Tong University, Minhang District, Shanghai 200240, China. [e-mail] [e-mail]) ,  Xu Qin ,  Gu Ruo-Xu ,  Qu Jing ,  Wei Dong-Qing
資料名： Physical Chemistry Chemical Physics  (Physical Chemistry Chemical Physics)
巻： 19  号： 5  ページ： 3845-3856  発行年： 2017年 
JST資料番号： A0271C  ISSN： 1463-9076  CODEN： PPCPFQ  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： Alzheimer病(AD)の病因がC99のγ-セクレターゼ解裂により生成したアミロイドβポリペプチドに関連すると一般に信じられている。コレステロールがγ-セクレターゼによるC99の解離を直接活性化する予備的な証拠はあるが,その機構はこれまで理解されていない。本報はアミロイド源経路におけるコレステロールの役割の理解に必須のC99とコレステロールの結合を粗粒(CG)および全原子(AT)シミュレーションを用いて検討した。最初にC99の膜貫通ドメイン(TMD)のN末端およびC末端の両者がコレステロールと相互作用を示すことを見いだした。第二にシミュレーションに基づいてC99のTMDに6個の結合サイトを含むマルチサイトコレステロール動的結合モデルを導いた。結合エネルギーの解析からコレステロールがサイトNO1,2,4,5に選好的であることを示した。最も好ましいサイト1,GxxxG繰返しモチーフの結合エネルギーは約-58.857kJ/molであった。このサイトはコレステロールの結合の二つの経路および2種の結合状態が存在した。Ser697およびPhe690が各緊密結合状態および緩い結合状態の安定化に最も寄与した。記述された他の結合サイトはまた薬物ターゲットとしての可能性が考えられる。第三に残基GAVILMTKF,特にIVKFが会合にかぎ役割を果たした。このC99モデルはコレステロールの新しい結合モデルを示唆すると思われた。最後に,マルチサイトコレステロール動的結合モデルによって,コレステロールがAβPP経路を促進するとの仮説をよりよく説明できた。C99膜透過ドメインの中央のGxxxAモチーフはコレステロールの遮蔽なく完全に露出し,γ-セクレターゼによる解裂サイトの識別およびγ-解裂を助けると考えられる。本結果はC99プロセスおよびAD病因におよぼすコレステロールの影響に関する認識に必要な,動的結合の詳細な知見を与えた。Copyright 2017 Royal Society of Chemistry All Rights reserved. Translated from English into Japanese by JST

シソーラス用語： *Alzheimer病 ,  アスパラギン酸プロテイナーゼ ,  *アミロイドβタンパク質 ,  ポリペプチド ,  計算機シミュレーション ,  膜貫通タンパク質 ,  結合エネルギー ,  結合部位 ,  *反応機構 ,  反応中間体 ,  生体モデル ,  酵素反応機構 ,  ステロール ,  脂環式アルコール
準シソーラス用語： アミロイドβ ,  セクレターゼ ,  結合サイト ,  全原子分子動力学シミュレーション ,  粗粒モデル ,  病因物質 ,  膜貫通ドメイン

分類 (4件)： 神経の基礎医学  (GN01020W) ,  蛋白質・ペプチド一般  (EB03010N) ,  生体膜一般  (EF04010G) ,  高分子の分解,劣化  (CG03010A)

物質索引 (2件)： コレステロール ,  Gly-L-Ala-L-Val-L-Ile-L-Leu-L-Met-L-Thr-L-Lys-L-Phe-OH

タイトルに関連する用語 (4件)： 多重 ,  コレステロール ,  粗粒 ,  原子シミュレーション