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J-GLOBAL ID：201702290137281949   整理番号：17A1090226

CRISPR活性化による刺激応答性免疫エンハンサーの発見

Discovery of stimulation-responsive immune enhancers with CRISPR activation

著者 (57件)： SIMEONOV Dimitre R. (Univ. California, San Francisco, California, USA) ,  ROTH Theodore L. (Univ. California, San Francisco, California, USA) ,  GAGNON John D. (Univ. California, San Francisco, California, USA) ,  LEE Youjin (Univ. California, San Francisco, California, USA) ,  NGUYEN Michelle L. (Univ. California, San Francisco, California, USA) ,  LI Zhongmei (Univ. California, San Francisco, California, USA) ,  WOO Jonathan M. (Univ. California, San Francisco, California, USA) ,  TOBIN Victoria R. (Univ. California, San Francisco, California, USA) ,  SCHUMANN Kathrin (Univ. California, San Francisco, California, USA) ,  ANSEL K. Mark (Univ. California, San Francisco, California, USA) ,  MARSON Alexander (Univ. California, San Francisco, California, USA) ,  CHAN Alice Y. (Univ. California, San Francisco, California, USA) ,  BOYER Eric (Univ. California, San Francisco, California, USA) ,  VAN GOOL Frederic (Univ. California, San Francisco, California, USA) ,  TOBIN Victoria R. (Univ. California, San Francisco, California, USA) ,  ANDERSON Mark S. (Univ. California, San Francisco, California, USA) ,  BLUESTONE Jeffrey A. (Univ. California, San Francisco, California, USA) ,  SIMEONOV Dimitre R. (Univ. California, Berkeley, California, USA) ,  GOWEN Benjamin G. (Univ. California, Berkeley, California, USA) ,  BOONTANRART Mandy (Univ. California, Berkeley, California, USA) ,  ROTH Theodore L. (Univ. California, Berkeley, California, USA) ,  LEE Youjin (Univ. California, Berkeley, California, USA) ,  BRAY Nicolas L. (Univ. California, Berkeley, California, USA) ,  NGUYEN Michelle L. (Univ. California, Berkeley, California, USA) ,  LI Zhongmei (Univ. California, Berkeley, California, USA) ,  WOO Jonathan M. (Univ. California, Berkeley, California, USA) ,  MITROS Therese (Univ. California, Berkeley, California, USA) ,  RAY Graham J. (Univ. California, Berkeley, California, USA) ,  CURIE Gemma L. (Univ. California, Berkeley, California, USA) ,  NADDAF Nicki (Univ. California, Berkeley, California, USA) ,  CHU Julia S. (Univ. California, Berkeley, California, USA) ,  MA Hong (Univ. California, Berkeley, California, USA) ,  BOYER Eric (Univ. California, Berkeley, California, USA) ,  TOBIN Victoria R. (Univ. California, Berkeley, California, USA) ,  SCHUMANN Kathrin (Univ. California, Berkeley, California, USA) ,  CORN Jacob E. (Univ. California, Berkeley, California, USA) ,  MARSON Alexander (Univ. California, Berkeley, California, USA) ,  MUMBACH Maxwell R. (Stanford Univ. School of Medicine, California, USA) ,  SATPATHY Ansuman T. (Stanford Univ. School of Medicine, California, USA) ,  GREENLEAF William J. (Stanford Univ. School of Medicine, California, USA) ,  CHANG Howard Y. (Stanford Univ. School of Medicine, California, USA) ,  SATPATHY Ansuman T. (Stanford Univ. School of Medicine, California, USA) ,  GREENLEAF William J. (Stanford Univ. School of Medicine, California, USA) ,  LITUIEV Dmytro S. (Univ. California, San Francisco, California, USA) ,  GATE Rachel E. (Univ. California, San Francisco, California, USA) ,  SUBRAMANIAM Meena (Univ. California, San Francisco, California, USA) ,  YE Chun J. (Univ. California, San Francisco, California, USA) ,  HUANG Hailiang (Broad Inst. of MIT and Harvard, Massachusetts, USA) ,  LIU Ruize (Broad Inst. of MIT and Harvard, Massachusetts, USA) ,  DALY Mark J. (Broad Inst. of MIT and Harvard, Massachusetts, USA) ,  HUANG Hailiang (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  LIU Ruize (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  DALY Mark J. (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  FARH Kyle K. (Illumina Inc., California, USA) ,  GREENLEAF William J. (Stanford Univ., California, USA) ,  GREENLEAF William J. (Chan Zuckerberg Biohub, California, USA) ,  MARSON Alexander (Chan Zuckerberg Biohub, California, USA)
資料名： Nature (London)  (Nature (London))
巻： 549  号： 7670  ページ： 111-115  発行年： 2017年09月07日 
JST資料番号： D0193B  ISSN： 0028-0836  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 短報  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 一般的なヒト疾患に関連する遺伝的バリアントの大部分は,エンハンサーにマッピングされる。エンハンサーは細胞タイプ特異的な転写プログラムや細胞外からの合図への応答を形作る非コードエレメントである。機能的エンハンサーやその生物学的状況を系統的にマッピングすることは,非コード遺伝的塩基配列の変化が疾患の要因となる機構の理解に必要である。機能的エンハンサーはゲノム塩基配列の破壊によってマッピングできるが,この手法は調べられている特定の細胞状況において必要とされるエンハンサーのサブセットにしか使えない。我々は,強力な転写活性化因子がエンハンサーに誘導されれば,たとえそのエンハンサーが解析中の細胞でそのとき活性化していなくても,標的遺伝子の発現を引き起こすのに十分であるという仮説を立てた。今回我々は,刺激への曝露には依存せずに,標的遺伝子の刺激応答性エンハンサーを見つけることができる発見プラットフォームについて報告する。タイリングCRISPR活性化(CRISPRa)法を用いて,重要な2つの自己免疫リスク座位であるCD69とIL2RAの周囲の大きなゲノム領域(100キロ塩基以上)全体の部位に,転写活性化因子を合成的に誘導した。いくつかのCRISPRa応答性エレメントが明らかになり,それらは,1つの自己免疫リスクバリアントを含むIL2RAエンハンサーなど,刺激応答性エンハンサーのクロマチンの特徴を持っていた。遺伝子改変マウスモデルを用いると,疾患関連Il2raエンハンサーの塩基配列を撹乱した場合に,Il2raの発現は完全には抑制されないが,特定の細胞外シグナルに応答して遺伝子活性化のタイミングが遅延することが分かった。エンハンサーの欠失により,ナイーブT細胞の極性化が制御性T細胞状態から遠ざかり,炎症性ヘルパーT(T_H17)細胞状態へと傾いた。この統合手法により,機能的エンハンサーが明らかにされ,ヒトの免疫機能不全に関連する非コード配列の変化が状況特異的な遺伝子プログラムを変える仕組みが示された。Copyright Nature Japan KK 2018

シソーラス用語： *エンハンサー領域 ,  ゲノム ,  Jurkat細胞 ,  *遺伝学実験技術 ,  遺伝子発現 ,  免疫 ,  遺伝子 ,  CD25抗原 ,  転写因子
準シソーラス用語： CD69 ,  転写調節エレメント ,  休止細胞 ,  *CRISPRa法 ,  CRISPR-Casシステム ,  疾患関連遺伝子 ,  IL2受容体α鎖 ,  転写活性化因子

分類 (2件)： 遺伝学研究法  (EC01020N) ,  遺伝子発現  (EC02040Q)

タイトルに関連する用語 (5件)： CRISPR ,  活性化 ,  刺激応答性 ,  免疫 ,  発見