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J-GLOBAL ID：201802211007563240   整理番号：18A1140106

ex vivo Akt阻害は養子免疫療法のための強力なCD19CAR T細胞の生成を促進する【JST・京大機械翻訳】

Ex vivo Akt inhibition promotes the generation of potent CD19CAR T cells for adoptive immunotherapy

著者 (8件)： Urak Ryan (T cell Therapeutics Research Laboratory, Department of Hematology & Hematopoietic Cell Transplantation, City of Hope National Medical Center, Duarte, USA) ,  Walter Miriam (T cell Therapeutics Research Laboratory, Department of Hematology & Hematopoietic Cell Transplantation, City of Hope National Medical Center, Duarte, USA) ,  Lim Laura (T cell Therapeutics Research Laboratory, Department of Hematology & Hematopoietic Cell Transplantation, City of Hope National Medical Center, Duarte, USA) ,  Wong ChingLam W. (T cell Therapeutics Research Laboratory, Department of Hematology & Hematopoietic Cell Transplantation, City of Hope National Medical Center, Duarte, USA) ,  Budde Lihua E. (T cell Therapeutics Research Laboratory, Department of Hematology & Hematopoietic Cell Transplantation, City of Hope National Medical Center, Duarte, USA) ,  Thomas Sandra (T cell Therapeutics Research Laboratory, Department of Hematology & Hematopoietic Cell Transplantation, City of Hope National Medical Center, Duarte, USA) ,  Forman Stephen J. (T cell Therapeutics Research Laboratory, Department of Hematology & Hematopoietic Cell Transplantation, City of Hope National Medical Center, Duarte, USA) ,  Wang Xiuli (T cell Therapeutics Research Laboratory, Department of Hematology & Hematopoietic Cell Transplantation, City of Hope National Medical Center, Duarte, USA)
資料名： Journal for ImmunoTherapy of Cancer (Web)  (Journal for ImmunoTherapy of Cancer (Web))
巻： 5  号： 1  ページ： 26  発行年： 2017年 
JST資料番号： U7507A  ISSN： 2051-1426  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 【背景】キメラ抗原受容体(CAR)-再指向T細胞の不十分な持続性とエフェクタ機能は,養子T細胞療法のための挑戦的課題であった。強力なCAR T細胞の発生は,この分野で重要性が増している。研究は,T細胞分化と記憶形成の調節におけるAkt経路の重要性を示した。ここでは,CAR T細胞のex vivo拡大時のAktシグナリングの阻害が,マウス白血病異種移植モデルにおける養子療法後の増強された抗腫瘍活性を有するCAR T細胞の生成を促進するかどうかを検討した。【方法】CD8+T細胞,バルクT細胞,中心記憶T細胞およびナイーブ/記憶T細胞を含む種々のT細胞サブセットを,CD3/CD28ビーズで活性化した健常ドナーのPBMCから分離し,CD28共刺激ドメインを含む第二世代CD19CARをコードするレンチウイルスベクターで形質導入した。形質導入されたCD19CAR T細胞は,IL-2(50U/mL)とAkt阻害剤(AKTI)(1μM)の存在下で拡張された。増殖/膨張能,増殖CD19CAR T細胞の表現型特性および機能性を,17~21日ex vivo拡大後,in vitroおよびin vivoで分析した。CD19+担癌免疫不全マウスへのCD19CAR T細胞の養子移植後,抗腫瘍活性を評価した。腫瘍シグナルは,生物学的イメージングでモニターされ,生存率は実験の終わりまで分析された。結果:Akt阻害は,Akt阻害剤の存在下または不在下での培養後に,CD19CAR T細胞の増殖が観察されたので,T細胞サブセットとは無関係に,in vitroでCD19CAR T細胞増殖を損なわないことを見出した。機能的に,Akt阻害は細胞仲介エフェクタ機能を低下させなかったが,Th1サイトカイン産生は増加した。表現型に関して,Akt処理CD19CAR T細胞は,未処理CD19CAR T細胞と比較して,より高いレベルのCD62LとCD28を発現した。CD19+担癌マウスに一度移植すると,AKTI処理CD19CAR T細胞は未処理CD19CAR T細胞より抗腫瘍活性を示した。結論:ex vivoプライミングと拡大の間のAktシグナリングの阻害は,比較的高い抗腫瘍活性を示すCD19CAR T細胞集団を生じる。Copyright 2018 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 培養 ,  白血病 ,  in vitro実験 ,  表現型 ,  異種移植 ,  細胞増殖 ,  抗腫瘍作用 ,  *養子免疫療法 ,  画像処理 ,  CD28抗原 ,  生存率 ,  CD3抗原
準シソーラス用語： サイトカイン産生 ,  *CD19抗原 ,  *ex vivo実験 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (3件)： Akt阻害剤 ,  カーT細胞療法 ,  B細胞悪性腫瘍

分類 (2件)： 腫ようの免疫療法  (GE03035B) ,  血液の腫よう  (GK04000M)

引用文献 (36件)：

• Sci Transl Med; T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced leukemia; M Kalos, BL Levine, DL Porter, S Katz, SA Grupp, A Bagg, CH June; 3; 2011; 95ra73; 10.1126/scitranslmed.3002842; CR1;
• Sci Transl Med; CD19-targeted t cells rapidly induce molecular remissions in adults with chemotherapy-refractory acute lymphoblastic leukemia; RJ Brentjens, ML Davila, I Riviere, J Park, X Wang, LG Cowell, S Bartido, J Stefanski, C Taylor, M Olszewska; 5; 2013; 177ra138; 10.1126/scitranslmed.3005930; CR2;
• Nat Med; Virus-specific T cells engineered to coexpress tumor-specific receptors: persistence and antitumor activity in individuals with neuroblastoma; MA Pule, B Savoldo, GD Myers, C Rossig, HV Russell, G Dotti, MH Huls, E Liu, AP Gee, Z Mei; 14; 2008; 1264-70; 10.1038/nm.1882; CR3;
• Clin Cancer Res; Durable complete responses in heavily pretreated patients with metastatic melanoma using T-cell transfer immunotherapy; SA Rosenberg, JC Yang, RM Sherry, US Kammula, MS Hughes, GQ Phan, DE Citrin, NP Restifo, PF Robbins, JR Wunderlich; 17; 2011; 4550-7; 10.1158/1078-0432.CCR-11-0116; CR4;
• J Clin Oncol; Adoptive cell therapy for patients with metastatic melanoma: evaluation of intensive myeloablative chemoradiation preparative regimens; ME Dudley, JC Yang, R Sherry, MS Hughes, R Royal, U Kammula, PF Robbins, J Huang, DE Citrin, SF Leitman; 26; 2008; 5233-9; 10.1200/JCO.2008.16.5449; CR5;

タイトルに関連する用語 (5件)： Akt ,  阻害 ,  養子免疫療法 ,  T細胞 ,  促進