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J-GLOBAL ID：201802212445284329   整理番号：18A1197652

ヒト肝臓幹細胞由来の細胞外小胞はアルギニノコハク酸シンターゼ欠損を回復させる【JST・京大機械翻訳】

Extracellular vesicles from human liver stem cells restore argininosuccinate synthase deficiency

著者 (17件)： Sanchez Maria Beatriz Herrera (2i3T, Societa per la gestione dell’incubatore di imprese e per il trasferimento tecnologico, Scarl University of Torino, Torino, Italy) ,  Sanchez Maria Beatriz Herrera (Molecular Biotechnology Center, University of Torino, Torino, Italy) ,  Previdi Sara (Mimetas BV, Leiden, The Netherlands) ,  Bruno Stefania (Department of Molecular Biotechnology and Health Science, University of Torino, Torino, Italy) ,  Fonsato Valentina (2i3T, Societa per la gestione dell’incubatore di imprese e per il trasferimento tecnologico, Scarl University of Torino, Torino, Italy) ,  Fonsato Valentina (Molecular Biotechnology Center, University of Torino, Torino, Italy) ,  Deregibus Maria Chiara (2i3T, Societa per la gestione dell’incubatore di imprese e per il trasferimento tecnologico, Scarl University of Torino, Torino, Italy) ,  Deregibus Maria Chiara (Molecular Biotechnology Center, University of Torino, Torino, Italy) ,  Kholia Sharad (Molecular Biotechnology Center, University of Torino, Torino, Italy) ,  Petrillo Sara (Department of Molecular Biotechnology and Health Science, University of Torino, Torino, Italy) ,  Tolosano Emanuela (Department of Molecular Biotechnology and Health Science, University of Torino, Torino, Italy) ,  Critelli Rossana (Molecular and Genetic Epidemiology Unit, Human Genetics Foundation, Torino, Italy) ,  Spada Marco (Department of Pediatrics, Regina Margherita Children’s Hospital, University of Torino, Torino, Italy) ,  Romagnoli Renato (Liver Transplantation Center, University of Torino, Torino, Italy) ,  Salizzoni Mauro (Liver Transplantation Center, University of Torino, Torino, Italy) ,  Tetta Ciro (Unicyte AG, Oberdorf, Switzerland) ,  Camussi Giovanni (Department of Medical Sciences, University of Torino, Torino, Italy)
資料名： Stem Cell Research & Therapy (Web)  (Stem Cell Research & Therapy (Web))
巻： 8  号： 1  ページ： 176  発行年： 2017年 
JST資料番号： U7397A  ISSN： 1757-6512  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 【背景】アルギン酸シンターゼ(ASS)1は,シトルリンおよびアスパラギン酸のアルギニノコハク酸への変換を触媒する尿素サイクル酵素である。ASS1遺伝子における突然変異は,新生児高アンモニア血症,高いシトルリンレベル,および早期新生児死亡により特徴付けられる稀な常染色体劣性疾患であるシトルリン血症I型を引き起こす。この疾患の治療は現在,肝臓移植に限定されている。しかし,限られた臓器アベイラビリティのために,代替療法が必要である。最近,細胞外小胞(EVs)は細胞再プログラミングに関与する遺伝的情報を持つ細胞間輸送体として作用することが報告されている。以前の研究では,健康な肝臓組織からヒト肝幹細胞(HLSCs)として知られている幹細胞様細胞の集団を分離した。さらに,HLSCsから誘導されたEVsは,急性肝障害のモデルにおける肝臓実質に対する再生効果を示すことが報告されている。本研究の目的は,正常なHLSCsから誘導されたEVsが,I型シトルリン血症患者から誘導されたHLSCsから分化した肝細胞において,ASS1酵素活性と尿素産生を回復させるかどうかを評価することであった。【方法】HLSCsをI型シトルリン血症(ASS1-HLSCs)患者の肝臓から分離し,蛍光活性化細胞選別(FACS),免疫蛍光法,およびDNA配列解析によって特性化した。さらに,in vitroでのそれらの分化能力も評価した。ASS1-HLSCsから分化した肝細胞を尿素およびASS酵素活性の産生により評価した。正常なHLSCsから誘導されたEVsは,異なる超遠心分離とそれに続く浮遊密度勾配によって精製された。EV含有量を分析して,ASS1蛋白質,mRNA,およびASS1遺伝子の存在を同定した。ASS1枯渇EVsを得るため,HLSCsにおけるASS1遺伝子のノックダウンを行い,これらの細胞からEVを分離した。【結果】HLSCsからのEVsによるASS1-HLSCsの処理は,主にASS1酵素とmRNAの移動を通して,ASS1活性と尿素生産の両方を回復した。実際に,ASS1ノックダウンHLSCsからのEVsは低量のASS1 mRNAと蛋白質を含み,ASS1-HLSCsから分化した肝細胞において尿素生産を回復できなかった。【結論】これらの結果は,正常なHLSCsから誘導されたEVsが,ASS1-HLSCsから分化した肝細胞におけるASS1酵素活性の損失を補償する可能性があることを示唆する。Copyright 2018 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 酵素活性度 ,  *幹細胞 ,  新生児 ,  タンパク質 ,  突然変異 ,  遺伝 ,  mRNA ,  in vitro実験 ,  患者 ,  常染色体 ,  *ヒト ,  分化 ,  肝細胞 ,  ウレア化合物 ,  アミノ酸 ,  脂肪族アミン ,  脂肪族カルボン酸 ,  第一アミン

著者キーワード (4件)： 肝移植 ,  シトルリン血症I型 ,  幹細胞 ,  細胞外小胞

分類 (1件)： 代謝異常・栄養性疾患一般  (GD05010J)

物質索引 (2件)： 尿素 ,  シトルリン

引用文献 (34件)：

• Clin Chim Acta; Molecular genetics of citrullinemia types I and II; HI Woo, HD Park, YW Lee; 431; 2014; 1-8; 10.1016/j.cca.2014.01.032; CR1;
• Indian J Biochem Biophys; Molecular diagnosis of urea cycle disorders: current global scenario; K Vaidyanathan; 50; 2013; 357-62; CR2;
• Hum Mutat; Mutations and polymorphisms in the human argininosuccinate synthetase (ASS1) gene; K Engel, W Hohne, J Haberle; 30; 2009; 300-7; 10.1002/humu.20847; CR3;
• Stem Cells; Isolation and characterization of a stem cell population from adult human liver; MB Herrera, S Bruno, S Buttiglieri, C Tetta, S Gatti, MC Deregibus; 24; 2006; 2840-50; 10.1634/stemcells.2006-0114; CR4;
• Hepatology; Human liver stem cells improve liver injury in a model of fulminant liver failure; MB Herrera, V Fonsato, S Bruno, C Grange, N Gilbo, R Romagnoli; 57; 2013; 311-9; 10.1002/hep.25986; CR5;

タイトルに関連する用語 (7件)： ヒト ,  肝臓 ,  幹細胞 ,  細胞外小胞 ,  アルギニノコハク酸シンターゼ ,  欠損 ,  回復