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J-GLOBAL ID：201802214343873651   整理番号：18A0348645

FXRアゴニストPX20606は血管リモデリングと類洞機能不全を標的とすることにより門脈圧亢進症を改善する【Powered by NICT】

The FXR agonist PX20606 ameliorates portal hypertension by targeting vascular remodelling and sinusoidal dysfunction

著者 (20件)： Schwabl Philipp (Div. of Gastroenterology and Hepatology, Dept. of Internal Medicine III, Medical University of Vienna, Vienna, Austria) ,  Hambruch Eva (Phenex Pharmaceuticals, Waldhofer Strasse 104, 69123 Heidelberg, Germany) ,  Seeland Berit A. (Div. of Gastroenterology and Hepatology, Dept. of Internal Medicine III, Medical University of Vienna, Vienna, Austria) ,  Hayden Hubert (Div. of Gastroenterology and Hepatology, Dept. of Internal Medicine III, Medical University of Vienna, Vienna, Austria) ,  Wagner Michael (Div. of Gastroenterology and Hepatology, Dept. of Internal Medicine III, Medical University of Vienna, Vienna, Austria) ,  Garnys Lukas (Div. of Gastroenterology and Hepatology, Dept. of Internal Medicine III, Medical University of Vienna, Vienna, Austria) ,  Strobel Bastian (Div. of Gastroenterology and Hepatology, Dept. of Internal Medicine III, Medical University of Vienna, Vienna, Austria) ,  Schubert Tim-Lukas (Div. of Gastroenterology and Hepatology, Dept. of Internal Medicine III, Medical University of Vienna, Vienna, Austria) ,  Riedl Florian (Div. of Gastroenterology and Hepatology, Dept. of Internal Medicine III, Medical University of Vienna, Vienna, Austria) ,  Mitteregger Dieter (Vienna Medical Innovation Center (VMIC), Group Practice LABORS.at, Vienna, Austria) ,  Burnet Michael (Synovo GmbH, Paul-Ehrlich-Str. 15, 72076 Tuebingen, Germany) ,  Starlinger Patrick (Dept. of Surgery, Medical University of Vienna, Vienna, Austria) ,  Oberhuber Georg (Dept. of Pathology, Medical University of Vienna, Vienna, Austria) ,  Deuschle Ulrich (Phenex Pharmaceuticals, Waldhofer Strasse 104, 69123 Heidelberg, Germany) ,  Rohr-Udilova Nataliya (Div. of Gastroenterology and Hepatology, Dept. of Internal Medicine III, Medical University of Vienna, Vienna, Austria) ,  Podesser Bruno K. (Dept. of Biomedical Research, Medical University of Vienna, Vienna, Austria) ,  Peck-Radosavljevic Markus (Div. of Gastroenterology and Hepatology, Dept. of Internal Medicine III, Medical University of Vienna, Vienna, Austria) ,  Reiberger Thomas (Div. of Gastroenterology and Hepatology, Dept. of Internal Medicine III, Medical University of Vienna, Vienna, Austria) ,  Kremoser Claus (Phenex Pharmaceuticals, Waldhofer Strasse 104, 69123 Heidelberg, Germany) ,  Trauner Michael (Div. of Gastroenterology and Hepatology, Dept. of Internal Medicine III, Medical University of Vienna, Vienna, Austria)
資料名： Journal of Hepatology  (Journal of Hepatology)
巻： 66  号： 4  ページ： 724-733  発行年： 2017年 
JST資料番号： A0278C  ISSN： 0168-8278  CODEN： JOHEEC  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ステロイドファルネソイドX受容体(FXR)作動薬は強力な抗線維化活性を示し,実験モデルにおける門脈圧亢進症を低下させた。門脈圧こう進症と線維症に対する新しい非ステロイド系で特異的なFXRアゴニスト,PX20606の影響を本研究で検討した。非硬化性(部分的門脈結さつ,PPVL,7日)と肝硬変(四塩化炭素,CCl_4,14週間)門脈圧こう進症の実験モデルにおいて,PX20606(PX,10mg/kg)またはステロイドFXRアゴニストobeticholic酸(OCA,10mg/kg)を強制経口投与した。,門脈圧,肝内血管抵抗,肝線維症と細菌移行を測定した。PXは非肝硬変PPVL(12.6±1.7 vs. 10.4±1.1mmHg; p=0.020)および肝硬変CCl_4(15.2±0.5 vs. 11.8±0.4mmHg; p=0.001)ラットの門脈圧を減少させた。PPVL動物では,少ないPX処理後の細菌性トランスロケーション( 36%; p=0.041),リポ多糖類結合蛋白質の減少( 30%; p=0.024)および内臓腫瘍壊死因子αレベル( 39%; p=0.044)を観察した。CCl_4ラットでは,PXは線維化シリウスレッド地域( 43%; p=0.005),肝臓のヒドロキシプロリン( 66%; p<0.001),及び向線維形成性蛋白質の発現(Col1a1,α平滑筋アクチン,形質転換成長因子β)を減少させた。CCl_4PXラットは有意に低いトランスアミナーゼレベルを持ち,肝マクロファージ浸潤を減少させた。さらに,PXは正弦波血管拡張(シスタチオナーゼのアップレギュレーション,アルギニンジメチルアミノヒドロラーゼ(DDAH)1,内皮型一酸化窒素シンターゼ(eNOS),GTP cyclohydrolase1)と減少した肝内血管収縮(エンドセリン-1のダウンレギュレーション,pモエシン)を誘導した。肝硬変では,PXは内皮機能不全(減少したvon Willebrand因子)と血管内皮成長因子,血小板由来成長因子とアンジオポイエチンの正規化過剰発現を改善した。短期3日間PX治療は内皮機能を回復させることによって門脈圧( 14%; p=0.041)を低下させたが,14週間PX療法はさらに正弦波リモデリングと減少した門脈圧を阻害し大きく( 22%; p=0.001)であった。ヒト肝臓類洞内皮細胞では,PXは,eNOSとDDAH発現を増加させた。非ステロイドFXRアゴニストPX20606は肝線維症,血管リモデリングおよび正弦波機能障害を減少させることにより門脈圧亢進症を改善する。新規薬物PX20606は胆汁酸受容体FXRを活性化し,実験的肝硬変に有益な効果を示し,肝臓では,瘢痕と炎症を減弱させると,血管を広げた。PX20606では,肝臓を通した改良された血流を誘導し,門脈高血圧を減少させた。PX20606は変化し腸バリアを改善し,腸管からの細菌移動を減少させた。Copyright 2018 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】

シソーラス用語： 炎症 ,  リポ多糖類 ,  アップレギュレーション ,  タンパク質 ,  ステロイド ,  経口投与 ,  ダウンレギュレーション ,  *門脈高圧症 ,  ヒト ,  *門脈 ,  TGFβ ,  内皮 ,  肝硬変 ,  TNFα
準シソーラス用語： *門脈圧 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (10件)： ファルネソイドX受容体 ,  FXR作動薬 ,  PX20606 ,  門脈圧こう進症 ,  Fibrosis ,  肝硬変 ,  バクテリアルトランスロケーション ,  腸透過性 ,  ラット ,  マウス

分類 (2件)： 消化器の疾患  (GH03000W) ,  肝臓  (EJ06060J)

タイトルに関連する用語 (7件)： FXR ,  アゴニスト ,  血管リモデリング ,  類洞 ,  機能不全 ,  標的 ,  門脈圧亢進症