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J-GLOBAL ID：201802214831295147   整理番号：18A1206059

新規オキソエイコサノイド受容体1アゴニストの合成,分子モデリング研究および生物学的評価【JST・京大機械翻訳】

Synthesis, molecular modelling studies and biological evaluation of new oxoeicosanoid receptor 1 agonists

著者 (10件)： Stepniewski Tomasz Maciej (GPCR Drug Discovery Lab, Research Programme on Biomedical Informatics (GRIB), Hospital del Mar Medical Research Institute (IMIM) - Department of Experimental and Health Sciences of Pompeu Fabra University (UPF), Barcelona, Spain) ,  Torrens-Fontanals Mariona (GPCR Drug Discovery Lab, Research Programme on Biomedical Informatics (GRIB), Hospital del Mar Medical Research Institute (IMIM) - Department of Experimental and Health Sciences of Pompeu Fabra University (UPF), Barcelona, Spain) ,  Rodriguez-Espigares Ismael (GPCR Drug Discovery Lab, Research Programme on Biomedical Informatics (GRIB), Hospital del Mar Medical Research Institute (IMIM) - Department of Experimental and Health Sciences of Pompeu Fabra University (UPF), Barcelona, Spain) ,  Giorgino Toni (Consiglio Nazionale delle Ricerche, Istituto di Neuroscienze, Corso Stati Uniti 4, 35127 Padova, Italy) ,  Primdahl Karoline G. (Department of Pharmaceutical Chemistry, School of Pharmacy, University of Oslo, P.O. Box 1068, Blindern N-0316, Oslo, Norway) ,  Vik Anders (Department of Pharmaceutical Chemistry, School of Pharmacy, University of Oslo, P.O. Box 1068, Blindern N-0316, Oslo, Norway) ,  Stenstrom Yngve (Faculty of Chemistry, Biology and Food Science, Norwegian University of Life Sciences, P.O. Box 5003, N-1432 Ås, Norway) ,  Selent Jana (GPCR Drug Discovery Lab, Research Programme on Biomedical Informatics (GRIB), Hospital del Mar Medical Research Institute (IMIM) - Department of Experimental and Health Sciences of Pompeu Fabra University (UPF), Barcelona, Spain) ,  Hansen Trond Vidar (Department of Pharmaceutical Chemistry, School of Pharmacy, University of Oslo, P.O. Box 1068, Blindern N-0316, Oslo, Norway) ,  Hansen Trond Vidar (Faculty of Chemistry, Biology and Food Science, Norwegian University of Life Sciences, P.O. Box 5003, N-1432 Ås, Norway)
資料名： Bioorganic & Medicinal Chemistry  (Bioorganic & Medicinal Chemistry)
巻： 26  号： 12  ページ： 3580-3587  発行年： 2018年 
JST資料番号： W0556A  ISSN： 0968-0896  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： オキソエイコサノイド受容体1(OXER1)はG蛋白質共役受容体(GPCR)ファミリーのメンバーであり,炎症過程と発癌に関与する。このように,それは薬理学的介入のための魅力的な標的である。本研究は,天然アゴニスト5-オキソ-ETEに構造的に関連する化学プローブを用いて,OXER1調節の分子的基礎に光を当てることを目的とした。第一段階では,5-オキソ-ETEおよびその密接に関連する誘導体(5-オキソ-EPEおよび4-オキソ-DHA)を,簡潔で高収率の合成を行うことにより得た。得られた化合物の生物学的活性を,アレスチン補充に対する効力(EC50)と有効性(E_max)に関して評価した。最後に,分子モデリングとシミュレーションを用いて,生物学的活性を合理化する目的で,5-オキソ-ETEと誘導体の結合特性を調べた。著者らのデータは,試験した5-オキソ-ETE誘導体(i)が膜に急速に挿入され,(ii)膜側から膜貫通ヘリックス(TM)5と6を介して受容体にアクセスし,(iii)TM5と7との差動相互作用により効力と効果を駆動することを示唆する。最も重要なことは,5-オキソ-ETE(1a)のメチルエステルが天然アゴニスト(1)よりも高い最大応答を示すことを見出した。対照的に,5-オキソ基を位置4にシフトさせると不活性化合物(4-オキソDHA化合物(3)と(3a))が生じた。すべてにおいて,著者らの研究は,より良いOXER1機能性とその変調を理解する助けとなる関連した構造データを提供した。ここで提示した構造情報は,望ましいシグナル伝達プロファイルを有する新しいリード化合物の設計に有用である。Copyright 2018 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 相互作用 ,  合理化 ,  発癌 ,  高速度 ,  生物活性 ,  薬理学 ,  炎症 ,  *受容体
準シソーラス用語： リード化合物 ,  メチルエステル ,  EC50 ,  アレスチン ,  *分子モデリング ,  *アゴニスト , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： オキソエイコサノイド受容体1 ,  GPCR ,  ドラッグデザイン ,  炎症 ,  分子動力学

分類 (2件)： 分子・遺伝情報処理  (JE15040B) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

タイトルに関連する用語 (5件)： エイコサノイド受容体 ,  アゴニスト ,  分子モデリング ,  研究 ,  生物学的評価