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J-GLOBAL ID：201802219897332737   整理番号：18A1140136

腫瘍免疫微小環境を再プログラミングすることによりCTLA-4遮断を補完するMEK阻害剤セルメme【JST・京大機械翻訳】

The MEK inhibitor selumetinib complements CTLA-4 blockade by reprogramming the tumor immune microenvironment

著者 (18件)： Poon Edmund (MedImmune Ltd, Granta Park, Cambridge, UK) ,  Mullins Stefanie (MedImmune Ltd, Granta Park, Cambridge, UK) ,  Watkins Amanda (MedImmune Ltd, Granta Park, Cambridge, UK) ,  Williams Geoffrey S. (MedImmune Ltd, Granta Park, Cambridge, UK) ,  Koopmann Jens-Oliver (MedImmune Ltd, Granta Park, Cambridge, UK) ,  Genova Gianfranco Di (AstraZeneca Ltd, Cambridge, UK) ,  Cumberbatch Marie (AstraZeneca Ltd, Cambridge, UK) ,  Cumberbatch Marie (New address: Immune Insight Ltd, Biohub, Cheshire, UK) ,  Veldman-Jones Margaret (AstraZeneca Ltd, Cambridge, UK) ,  Grosskurth Shaun E. (AstraZeneca Ltd, Waltham, USA) ,  Grosskurth Shaun E. (New address: Abbvie Inc, North Chicago, USA) ,  Sah Vasu (AstraZeneca Ltd, Waltham, USA) ,  Schuller Alwin (AstraZeneca Ltd, Waltham, USA) ,  Reimer Corrine (AstraZeneca Ltd, Waltham, USA) ,  Dovedi Simon J. (MedImmune Ltd, Granta Park, Cambridge, UK) ,  Smith Paul D. (AstraZeneca Ltd, Cambridge, UK) ,  Stewart Ross (MedImmune Ltd, Granta Park, Cambridge, UK) ,  Wilkinson Robert W. (MedImmune Ltd, Granta Park, Cambridge, UK)
資料名： Journal for ImmunoTherapy of Cancer (Web)  (Journal for ImmunoTherapy of Cancer (Web))
巻： 5  号： 1  ページ： 63  発行年： 2017年 
JST資料番号： U7507A  ISSN： 2051-1426  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 背景:T細胞チェックポイント遮断とMEK阻害剤の組み合わせは,臨床調査中である。単独療法としてMEK阻害剤の免疫調節効果を解明する進歩にもかかわらず,T細胞チェックポイント阻害剤の活性に及ぼすMEK阻害の影響は完全に理解されていない。ここでは,MEK阻害と抗CTLA-4 mAb(抗CTLA-4)治療の併用効果を検討し,T細胞と腫瘍微小環境(TME)の両方に対する影響を検討した。【方法】マウスにおいて,キーホールリペットヘモシアニン(KLH)免疫に対する免疫応答に及ぼすMEK阻害の効果を,自己免疫反応に対して,脾臓細胞によるex vivo機能分析を用いてモニターした。KRAS-変異体CT26マウス結腸直腸癌モデルにおいて,腫瘍微小環境(TME)と脾臓に及ぼす影響をフローサイトメトリーによって評価した。TMEは,遺伝子発現と免疫組織化学的分析によってさらに調べた。また,セルメチニブと抗CTLA-4の組合せと配列決定を,CT26マウス同系モデルを用いて,有効性研究において評価した。【結果】抗CTLA-4は,in vivoでKLH免疫化後のKLH特異的免疫の発生を強化した。セルメチニブは,in vivoで抗CTLA-4による免疫応答の増強を防ぐが,抑制しないことが分かった。CT26マウスモデルにおいて,抗CTLA-4処理は,TMEにおける免疫抑制メディエータ,Cox-2およびArg1のより高い発現レベルをもたらした。抗CTLA-4とセレクチニブの併用は,Cox-2およびArg1のこのアップレギュレーションを抑制し,CD11+Ly6G+骨髄細胞の頻度を低下させ,腫瘍におけるLys6C+MHC+中間状態での分化単球の蓄積を誘導した。また,MEK阻害は,CT26腫瘍におけるT細胞浸潤およびT細胞活性化における抗CTLA-4仲介増加に対する影響が限られていることを報告する。最後に,著者らは,前処理は,同時処理ではなく,CT26モデルにおいて抗CTLA-4の抗腫瘍活性を増強することを示した。【結論】これらのデータは,MEK阻害が腫瘍における骨髄細胞および免疫抑制因子の変化をもたらすことができるという証拠を提供し,したがって,抗CTLA-4治療に対する改善された反応を容易にするためにTMEを調整する可能性がある。まとめると,免疫チェックポイント阻害剤の活性を増強するアプローチとしてTMEを変化させるMEK阻害剤の使用は,臨床試験におけるさらなる研究を保証する。Copyright 2018 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 遺伝子発現 ,  アップレギュレーション ,  抗腫瘍作用 ,  併用効果 ,  T細胞 ,  脾臓 ,  臨床試験 ,  免疫抑制 ,  単球 ,  *腫瘍免疫 ,  *腫瘍 ,  フローサイトメトリー ,  免疫療法
準シソーラス用語： *阻害剤 ,  *CTLA-4抗原 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： CTLA-4 ,  MEK阻害剤 ,  免疫療法 ,  微小環境 ,  癌 ,  骨髄由来サプレッサー細胞

分類 (3件)： 免疫反応一般  (ED03010T) ,  腫よう免疫  (ED03040A) ,  腫ようの免疫療法  (GE03035B)

引用文献 (37件)：

• J Clin Oncol; Programmed death-Ligand 1 expression and response to the anti-programmed death 1 antibody Pembrolizumab in melanoma; AI Daud, JD Wolchok, C Robert, WJ Hwu, JS Weber, A Ribas; 34; 34; 2016; 4102-4109; 10.1200/JCO.2016.67.2477; CR1;
• Cancer Immunol Immunother; An immune-active tumor microenvironment favors clinical response to ipilimumab; RR Ji, SD Chasalow, L Wang, O Hamid, H Schmidt, J Cogswell; 61; 7; 2012; 1019-1031; 10.1007/s00262-011-1172-6; CR2;
• Nat Rev Clin Oncol; Combination cancer immunotherapies tailored to the tumour microenvironment; MJ Smyth, SF Ngiow, A Ribas, MW Teng; 13; 3; 2016; 143-158; 10.1038/nrclinonc.2015.209; CR3;
• Expert Opin Ther Targets; Targeting the MAPK-RAS-RAF signaling pathway in cancer therapy; L Santarpia, SM Lippman, AK El-Naggar; 16; 1; 2012; 103-119; 10.1517/14728222.2011.645805; CR4;
• Nature Rev Cancer; MEK1 and MEK2 inhibitors and cancer therapy: the long and winding road; CJ Caunt, MJ Sale, PD Smith, SJ Cook; 15; 10; 2015; 577-592; 10.1038/nrc4000; CR5;

タイトルに関連する用語 (7件)： 腫瘍 ,  免疫微小環境 ,  再プログラミング ,  CTLA-4 ,  遮断 ,  補完 ,  MEK阻害剤