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J-GLOBAL ID：201802223864531766   整理番号：18A1514607

抗癌剤としての2-ナフタレノtrans-スチルベン類とシアノスチルベン類の合成と評価【JST・京大機械翻訳】

Synthesis and Evaluation of 2-Naphthaleno trans-Stilbenes and Cyanostilbenes as Anticancer Agents

著者 (7件)： Madadi Nikhil R. (Department of Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy, University of Arkansas for Medical Sciences, Little Rock, AR 72205, United States) ,  Penthala Narsimha R. (Department of Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy, University of Arkansas for Medical Sciences, Little Rock, AR 72205, United States) ,  Ketkar Amit (Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Arkansas for Medical Sciences, Little Rock, AR 72205-7199, United States) ,  Eoff Robert L. (Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Arkansas for Medical Sciences, Little Rock, AR 72205-7199, United States) ,  Trujullo-Alonso Vicenta (Weill Cornell Medical College, New York, NY 10021, United States) ,  Guzman Monica L. (Weill Cornell Medical College, New York, NY 10021, United States) ,  Crooks Peter A. (Department of Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy, University of Arkansas for Medical Sciences, Little Rock, AR 72205, United States)
資料名： Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry  (Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry)
巻： 18  号： 4  ページ： 556-564  発行年： 2018年 
JST資料番号： W3550A  ISSN： 1871-5206  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： 不明 (ARE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 背景:ナフタレンは,3,4,5-トリメトキシフェニルまたは関連する芳香族系と結合したとき,高い細胞毒性ナフタレン類似体の生成を一貫してもたらすレスベラトロールに構造的に関連する天然産物,combタスタチンA-4分子のイソバニリン部分(すなわち3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル単位)の良好な構造置換である。また,ナフタレン環系は,抗腫瘍,抗不整脈および抗酸化療法に利用される多くの現在の薬物分子に存在する。目的:化学修飾により天然に存在する抗癌分子の能力を改善するために,レスベラトロールとDMU-212の両方に構造的に関連する2-ナフタレノtrans-スチルベンとシアノスチルベンの小ライブラリーを合成し,54のヒト腫瘍細胞系のパネルに対するこれらの新規類似体を評価した。【方法】THF中の塩基としてn-BuLiを用いて,種々の芳香族置換ベンジル-トリフェニレホスホニウムブロミド反応物と2-ナフトアルデヒドとのWittig反応により,一連の2-ナフタレン含有trans-スチルベン3a-3h(Scheme1)を合成した。2-ナフトアルデヒド(2;1mmol)と適切に置換した2-フェニルアクリロニトリル4a~4h,5%のナトリウムメトキシド/メタノール中での反応により,2-ナフタレノtrans-シアノスチルベン類似体5a~5hを合成した。反応混合物を室温で2~3時間撹拌し,反応を完了(TLCモニタリング)することができ,その間,所望の生成物が固体として溶液から沈殿した。得られた沈殿物を濾過し,水で洗浄し,乾燥して70~95%(Scheme2)の範囲の収率で目的化合物を得た。【結果】化合物3a,3d,5bおよび5cへの曝露後の原発性NCIスクリーンにおける54人のヒト癌細胞株の成長阻害率を実施した。結果は,化合物5bと5cだけが,用量反応研究における成長阻害値(GI50)を決定するための次の試験の基準を満たすことを示した。10-5M濃度では,化合物5bと5cは白血病細胞系HL-60(TB)とSR,肺癌細胞系NCI-H522,結腸癌細胞系COLO205とHCT-116,CNS-癌細胞系SF-539,メラノーマ細胞系MDA-549と乳癌細胞系BT-549に対し細胞毒性活性を示した。ナフタレンtrans-スチルベン類似体3aは,1つの細胞系,メラノーマ細胞系MDA-MB-435(96%増殖阻害)に対して有意な増殖阻害を示した。化合物3dは10-5M単回投与で不活性であった。【結論】著者らは,新しい2-ナフタレンスチルベンおよびシアノスチルベンの小セットを合成し,54のヒト腫瘍細胞株のパネルに対するそれらの抗癌特性のために,これらの化合物のいくつかを評価した。最も活性な類似体,5bおよび5cは,DMU-212と比較して,NCIパネルにおいてヒト癌細胞に対して有意に改善された成長阻害を示した。これらの化合物のうち,類似体5cは最も強力な抗癌剤であり,COLO205,CNS SF539およびメラノーマSK-MEL5およびMDA-MB-435細胞株に対して有意な増殖阻害効果を示し,GI50値は≦25nMであった。類似体5bはまた,CNS SF295およびメラノーマMDA-MB-435およびUACC-62細胞株に対して25~41nMの範囲でGI50値を示した。化合物5bおよび5cは,それぞれ450nMおよび200nMのLD50値をもつMV4-11白血病細胞系に対して細胞毒性であり,これらの細胞におけるLD50値以下の濃度でチューブリン重合の>50%阻害を示した。in silicoドッキング研究により,化合物5b及び5cはチューブリン二量体のコルヒチン結合ポケットにおいて有利に結合し,5b及び5cの両方がコルヒチンにより示される機構を通してチューブリン重合を阻害することを示唆した。誘導体5cは,化合物5bと比較して,ドッキングスコアと埋め込まれた表面積に基づくより好ましい結合を示し,より広い範囲の腫瘍細胞系に対して5cのより高い観察された能力と一致した。これらの結果に基づいて,類似体5cは種々の癌を治療するための臨床候補としてのさらなる最適化のためのリード化合物であると考えられる。Copyright 2018 Bentham Science Publishers All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 黒色腫 ,  ヒト ,  最適化 ,  天然材料 ,  ドッキング ,  結合部位 ,  細胞毒性 ,  化学修飾 ,  類似物質 ,  増殖阻害 ,  腫瘍細胞 ,  *抗腫瘍薬 ,  脂肪族アルコール ,  ポリアセン
準シソーラス用語： 細胞株 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： レスベラトロール ,  DMU-212 ,  ナフタレン ,  成長阻害 ,  細胞毒性 ,  チュブリン阻害

分類 (2件)： 芳香族単環フェノール類・多価フェノール  (CF05090V) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A)

物質索引 (2件)： メタノール ,  ナフタレン

タイトルに関連する用語 (3件)： 抗癌剤 ,  trans-スチルベン ,  評価