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J-GLOBAL ID：201802224041282010   整理番号：18A1281459

共有結合性低分子阻害剤でSTINGを標的とする

Targeting STING with covalent small-molecule inhibitors

著者 (11件)： HAAG Simone M. (Swiss Federal Inst. of Technol. Lausanne (EPFL), Lausanne, CHE) ,  GULEN Muhammet F. (Swiss Federal Inst. of Technol. Lausanne (EPFL), Lausanne, CHE) ,  ABRAMI Laurence (Swiss Federal Inst. of Technol. Lausanne (EPFL), Lausanne, CHE) ,  DECOUT Alexiane (Swiss Federal Inst. of Technol. Lausanne (EPFL), Lausanne, CHE) ,  HEYMANN Michael (Swiss Federal Inst. of Technol. Lausanne (EPFL), Lausanne, CHE) ,  VAN DER GOOT F. Gisou (Swiss Federal Inst. of Technol. Lausanne (EPFL), Lausanne, CHE) ,  ABLASSER Andrea (Swiss Federal Inst. of Technol. Lausanne (EPFL), Lausanne, CHE) ,  REYMOND Luc (Swiss Federal Inst. of Technol. Lausanne (EPFL), Lausanne, CHE) ,  GIBELIN Antoine (Swiss Federal Inst. of Technol. Lausanne (EPFL), Lausanne, CHE) ,  TURCATTI Gerardo (Swiss Federal Inst. of Technol. Lausanne (EPFL), Lausanne, CHE) ,  BEHRENDT Rayk (Technical Univ. Dresden, Dresden, DEU)
資料名： Nature (London)  (Nature (London))
巻： 559  号： 7713  ページ： 269-273  発行年： 2018年07月12日 
JST資料番号： D0193B  ISSN： 0028-0836  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 自然免疫経路の異常な活性化は,さまざまな疾患と関連付けられている。自然免疫経路の分子機構に関する理解が進むに伴って,標的治療手法が有望視されるようになってきたが,関心の持たれる分子に特異的に作用する薬剤の開発はいまだに難しい。今回我々は,細胞内DNA感知経路の中心的なシグナル伝達構成要素であるSTING(stimulator of interferon genes)タンパク質に対して非常に強力に作用する選択的低分子アンタゴニストの発見と,その特徴付けについて報告する。機構としては,今回特定された化合物は,STINGの推定膜貫通領域の91番目のシステイン残基を共有結合的に標的として,活性化によって誘導されるSTINGのパルミトイル化を阻害する。我々は,これらの阻害剤を用いて,STINGのパルミトイル化が,ゴルジ装置におけるSTINGの集合による多量体複合体の形成と,その後の下流シグナル伝達因子の誘導に必須であることを示す。これらの特定された化合物とその誘導体は,ヒトとマウスの細胞の両方でSTINGを介した炎症性サイトカイン産生を低下させた。さらに,これらの低分子アンタゴニストは,マウスで自己炎症性疾患の病理学的特徴を軽減した。要約すると,我々の研究によって,STINGを薬理学的に阻害できる機構の1つが明らかになり,STINGを標的とする療法が自己炎症性疾患の有望な治療法になる可能性が示された。Copyright Nature Japan KK 2018

シソーラス用語： *共有結合 ,  *小分子 ,  ヒト ,  DNA【核酸】 ,  タンパク質 ,  パルミトイル化 ,  炎症 ,  多量体 ,  複合体 ,  Golgi体 ,  自然免疫
準シソーラス用語： サイトカイン産生 ,  アンタゴニスト ,  *STING ,  *阻害剤 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (4件)： 白血球,リンパ球  (EJ03030H) ,  細胞膜の受容体  (EF04030C) ,  生体防御と免疫系一般  (ED01010F) ,  細胞生理一般  (EF02010S)

タイトルに関連する用語 (5件)： 共有結合 ,  低分子 ,  阻害剤 ,  STING ,  標的