有望な抗癌剤としての新規ヒトイノシン5′-一りん酸デヒドロゲナーゼ2(HIMPDH2)阻害剤の発見【JST・京大機械翻訳】

Shah Chetan P.; Kharkar Prashant S.

文献

J-GLOBAL ID：201802225344021325 整理番号：18A1867831

有望な抗癌剤としての新規ヒトイノシン5′-一りん酸デヒドロゲナーゼ2(HIMPDH2)阻害剤の発見【JST・京大機械翻訳】

Discovery of novel human inosine 5′-monophosphate dehydrogenase 2 (hIMPDH2) inhibitors as potential anticancer agents

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資料名：
巻： 158 ページ： 286-301 発行年： 2018年
JST資料番号： E0845A ISSN： 0223-5234 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：オランダ (NLD) 言語：英語 (EN)

酵素イノシン5′-一リン酸デヒドロゲナーゼ(IMPDH)はグアニンヌクレオチドのde novo生合成の必須段階を触媒し,細胞増殖に必要なグアニンヌクレオチドプールを調節する。2つのアイソフォームのうち,ヒトIMPDH2型(hIMPDH2)は,潜在的免疫抑制,抗ウイルスおよび抗癌化学療法のための検証された分子標的である。潜在的抗癌剤としての新しいhIMPDH2阻害剤の探索において,3つの新規シリーズ(A:5-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン,B:3,4-ジメトキシアニリン及びC:ベンゾ[d]-[1,3]dioxol-5-イルメタンアミン)を合成し,in vitro及び細胞ベース活性について評価した。全部で37分子(29~65)をin vitro hIMPDH2阻害に対してスクリーニングし,特にそれらの構造活性相関(SAR)傾向の確立に重点を置いた。8つの化合物(ヒット,30,31,33-35,37,41および43)は有意な酵素阻害(>70%@10μM)を示した。特に,Aシリーズ分子はBシリーズ(<70%阻害@10μM)より強力であったが,Cシリーズメンバーは不活性であることが分かった。ヒットに対するhIMPDH2 IC50値は0.36から7.38μMの範囲であった。>80%のhIMPDH2阻害(30,33,35,41及び43)を示すヒットを,MDA-MB-231(乳房腺癌),DU145(前立腺癌),U87MG(グリア芽細胞腫)及び正常細胞株NIH-3T3(マウス胚線維芽細胞)のような癌細胞系に対する細胞毒性活性をMTTアッセイを用いてさらに評価した。ほとんどの化合物は,癌細胞株に対して高い細胞効力を示し,プロトタイプのhIMPDH2阻害剤であるミコフェノール酸(MPA)と比較してNIH-3T3細胞に対して著しく低い毒性を示した。ヒト末梢血単核細胞(hPBMC)アッセイにおいて,2つのシリーズAヒット(30および35)を評価し,MPAよりも良好な耐性があることを見出した。計算/予測分子および物理化学的性質は,薬物類似性に関して満足できるものであった。分子ドッキング研究により,hIMPDH2の補因子結合部位とヒットの重要な相互作用を明確に示し,さらに,設計戦略を精製するための重要な情報を提供した。本研究は,潜在的抗癌剤としての構造的に新規なhIMPDH2阻害剤の設計と発見を報告し,特にグリア芽細胞腫に対する安全で効果的な抗癌剤の開発に関するさらなる研究のための指針を提供する。Copyright 2018 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

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