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J-GLOBAL ID：201802227699737443   整理番号：18A1153902

サイトカイン産生と認知転帰を調節するアイソフォーム選択的蛋白質キナーゼ阻害剤候補による正常グリア機能の保持【JST・京大機械翻訳】

Retention of normal glia function by an isoform-selective protein kinase inhibitor drug candidate that modulates cytokine production and cognitive outcomes

著者 (10件)： Zhou Zhengqiu (Sanders-Brown Center on Aging, University of Kentucky, Lexington, USA) ,  Bachstetter Adam D. (Sanders-Brown Center on Aging, University of Kentucky, Lexington, USA) ,  Bachstetter Adam D. (Spinal Cord and Brain Injury Research Center, University of Kentucky, Lexington, USA) ,  Bachstetter Adam D. (Department of Neuroscience, University of Kentucky, Lexington, USA) ,  Spaeni Claudia B. (Sanders-Brown Center on Aging, University of Kentucky, Lexington, USA) ,  Roy Saktimayee M. (Department of Pharmacology, Northwestern University, Chicago, USA) ,  Watterson D. Martin (Department of Pharmacology, Northwestern University, Chicago, USA) ,  Eldik Linda J. Van (Sanders-Brown Center on Aging, University of Kentucky, Lexington, USA) ,  Eldik Linda J. Van (Spinal Cord and Brain Injury Research Center, University of Kentucky, Lexington, USA) ,  Eldik Linda J. Van (Department of Neuroscience, University of Kentucky, Lexington, USA)
資料名： Journal of Neuroinflammation (Web)  (Journal of Neuroinflammation (Web))
巻： 14  号： 1  ページ： 75  発行年： 2017年 
JST資料番号： U7329A  ISSN： 1742-2094  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 背景:病態生理学的進行の神経炎症性シナプス機能不全サイクルに基づく認知機能不全の潜在的治療標的,脳p38αマイトジェン活性化蛋白質キナーゼ(MAPK)は,グリアとニューロンの両方で同じ活性化標的を阻害することにより革新的な薬理戦略を提供し,それにより効果の可能性を増強する。高度に選択的な脳浸透性p38αMAPK阻害剤MW150は,2つの異なるAlzheimer病(AD)関連モデルにおいて認知機能不全を軽減し,以前の混合キナーゼ阻害薬候補に遭遇する問題を回避する。従って,このCNS活性キナーゼ阻害剤のグリア効果は,臨床研究における将来の使用を予想するために取り組まれることが必須である。【方法】著者らは,著者らが以前に海馬依存性連想および空間記憶障害の抑制において有効性を示したAD関連APP/PS1knock イン(KI)マウスモデルにおけるグリア生物学に及ぼすMW150の影響を調査した。MW150(2.5mg/kg/日)を14日間,11~12カ月齢のKIマウスに毎日投与し,ELISAを用いてマウス皮質のホモジネートで測定した炎症誘発性サイトカインIL-1β,TNFα,およびIL-6のレベルを測定した。グリアマーカーIBA1,CD45,CD68,およびGFAPを免疫組織化学によって評価した。ミクログリアとアミロイドプラークを,免疫蛍光染色とそれに続く共焦点イメージングにより定量した。Aβ40およびAβ42の可溶性および不溶性レベルをELISAにより測定した。神経炎症のマーカーに対するin vivo薬物動力学的効果の研究は,増殖,遊走および食作用活性をモニターするために生細胞イメージング技術を用いて,マウスミクログリアBV2細胞系における機構研究により補完された。【結果】確立した治療時間ウインドウの間のKIマウスにおけるMW150による介入は,IL-1βとTNFαの増加したレベルを弱めたが,IL-6ではなかった。また,MW150処理は,アミロイドプラークの15μm半径内のIBA1+ミクログリアを増加させ,全体のミクログリアまたはプラーク容積に有意な影響を及ぼさなかった。IBA1,CD45,CD68,GFAPおよびAβ40およびAβ42のレベルは,MW150処理によって影響を受けなかった。MW150はBV2細胞におけるミクログリア移動,増殖または食作用を有意に変化させなかった。結論:著者らの結果は,有効な用量でのMW150が,ミクログリアの正常な生理学的機能の汎抑制なしで,病理学的進行に関連する神経炎症反応を選択的に調節できることを示す。Copyright 2018 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 免疫組織化学 ,  インターロイキン1 ,  食作用 ,  機能障害 ,  病態生理 ,  ミクログリア ,  炎症性サイトカイン ,  *グリア細胞 ,  Alzheimer病 ,  MAPキナーゼ ,  ELISA ,  TNFα ,  海馬 ,  インターロイキン6 ,  ニューロン

著者キーワード (6件)： サイトカイン ,  ミクログリア ,  蛋白質キナーゼ阻害剤 ,  マイトジェン活性化蛋白質キナーゼ14 ,  神経保護剤 ,  アルツハイマー病

分類 (2件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  神経の基礎医学  (GN01020W)

引用文献 (33件)：

• Alzheimers Dement; Alzheimer’s disease facts and figures; 2017; 13; 2017; 325-373; CR1;
• Pistollato F, Ohayon EL, Lam A, Langley GR, Novak TJ, Pamies D, Perry G, Trushina E, Williams RS, Roher AE et al. Alzheimer disease research in the 21st century: past and current failures, new perspectives and funding priorities. Oncotarget. 2016;7(26):38999-39016.
• Alzheimers Dement; Genetic studies of quantitative MCI and AD phenotypes in ADNI: Progress, opportunities, and plans; AJ Saykin, L Shen, X Yao, S Kim, K Nho, SL Risacher, VK Ramanan, TM Foroud, KM Faber, N Sarwar; 11; 7; 2015; 792-814; 10.1016/j.jalz.2015.05.009; CR3;
• Alzheimers Dement; Convergent genetic and expression data implicate immunity in Alzheimer’s disease; 11; 6; 2015; 658-671; 10.1016/j.jalz.2014.05.1757; CR4;
• J Neuroinflammation; Epistasis analysis links immune cascades and cerebral amyloidosis; AL Benedet, A Labbe, P Lemay, ER Zimmer, TA Pascoal, A Leuzy, S Mathotaarachchi, S Mohades, M Shin, A Dionne-Laporte; 12; 2015; 227; 10.1186/s12974-015-0436-z; CR5;

タイトルに関連する用語 (6件)： サイトカイン産生 ,  認知転帰 ,  調節 ,  アイソフォーム ,  蛋白質キナーゼ阻害剤 ,  グリア