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J-GLOBAL ID：201802227976511616   整理番号：18A0965668

ハンチントン病細胞モデルにおける初期状態転写変化と凝集体形成の動力学【JST・京大機械翻訳】

The dynamics of early-state transcriptional changes and aggregate formation in a Huntington’s disease cell model

著者 (8件)： Hagen Martijn van (Synthetic, Systems Biology and Nuclear Organization, Swammerdam Institute for Life Sciences, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands) ,  Hagen Martijn van (Bioinformatics Laboratory, Department of Clinical Epidemiology, Biostatistics and Bioinformatics, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands) ,  Piebes Diewertje G. E. (Synthetic, Systems Biology and Nuclear Organization, Swammerdam Institute for Life Sciences, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands) ,  Leeuw Wim C. de (MicroArray Department, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands) ,  Vuist Ilona M. (Synthetic, Systems Biology and Nuclear Organization, Swammerdam Institute for Life Sciences, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands) ,  Roon-Mom Willeke M. C. van (Department of Human Genetics, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands) ,  Moerland Perry D. (Bioinformatics Laboratory, Department of Clinical Epidemiology, Biostatistics and Bioinformatics, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands) ,  Verschure Pernette J. (Synthetic, Systems Biology and Nuclear Organization, Swammerdam Institute for Life Sciences, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands)
資料名： BMC Genomics (Web)  (BMC Genomics (Web))
巻： 18  号： 1  ページ： 373  発行年： 2017年 
JST資料番号： U7048A  ISSN： 1471-2164  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 背景:ハンチントン病(HD)は,ハンチンチン(HTT)遺伝子におけるCAG拡張により生じる致死的神経変性疾患である。拡張ポリグルタミン(polyQ)伸長による変異体ハンチンチン(Htt)蛋白質の蛋白質分解は,ユビキチンプロテアソーム,ミトコンドリア機能及び転写調節障害を凝集し誘導するHttフラグメントの生産をもたらす。初期病期における凝集体形成と転写変化の間の時間分解関係を理解するために,誘導性HD細胞モデルにおける生細胞における凝集体形成の時間的トランスクリプトームプロファイリングと定量化を行った。【結果】安定的に統合された,ドキシサイクリン誘導性,eGFP標識N末端ヒトHttフラグメントを含むラット褐色細胞腫(PC12)細胞を用いて,突然変異体Htt凝集の異なる段階における遺伝子発現変化を分析した。ドキシサイクリン誘導後の初期時点では,検出可能な凝集体はなく,遺伝子発現の変化はほとんど観察されなかった。凝集体は中間の時点で現れ始めた。凝集体形成とその後の凝集体の拡大は,差次的に発現した(DE)遺伝子の数の急速な増加と一致した。大きな凝集体の数の増加はより小さい凝集体の数の減少と一致したが,転写プロファイルは変異体Htt誘導前に観察されたプロファイルに向かって逆転した。2,176の差次的に発現した遺伝子のクラスターに基づく分析は,時間とともに異なる14の異なるクラスターを明らかにした。2つの主要遺伝子クラスターの機能的濃縮分析は,アップレギュレーションされたクラスターにおける遺伝子が,それぞれ発生過程におけるダウンレギュレーションされたクラスターにおける代謝(抗酸化活性および細胞性ケトン代謝過程)および遺伝子に主に関与していることを明らかにした。同定された遺伝子クラスタのプロモーターに基づく分析は,いくつかの以前にHDにリンクされた転写因子ネットワークの同定をもたらした。結論:Htt凝集と転写プロファイルの変化の間の時間分解関係を示した。著者らは,(i)ミトコンドリア機能不全の関与を示す2つの主要な遺伝子クラスターと(ii)細胞恒常性欠損を意味する発生過程を同定した。新規で既知のHD結合転写因子を同定し,既知及び予測調節蛋白質との相互作用を示した。著者らのデータは,HDの初期段階における転写鍵調節因子の役割に関する仮説構築のための新しい資源を提供する。Copyright 2018 The Author(s). All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： ヒト ,  遺伝子 ,  転写因子 ,  *凝集体 ,  *凝集 ,  遺伝子発現 ,  クラスタ ,  *Huntington病 ,  代謝 ,  タンパク質 ,  タンパク質分解 ,  相互作用 ,  ネットワーク ,  アップレギュレーション ,  ダウンレギュレーション

著者キーワード (7件)： ハンチントン病 ,  転写 ,  骨材 ,  誘導性HD細胞株 ,  早期HD細胞表現型 ,  時間分析 ,  遺伝子クラスター

分類 (2件)： 細胞生理一般  (EF02010S) ,  遺伝子発現  (EC02040Q)

引用文献 (78件)：

• Annu Rev Neurosci; Glutamine repeats and neurodegeneration; HY Zoghbi, HT Orr; 23; 2000; 217-47; 10.1146/annurev.neuro.23.1.217; CR1;
• Hum Mol Genet; Contribution of nuclear and extranuclear polyQ to neurological phenotypes in mouse models of Huntington's disease; CL Benn; 14; 20; 2005; 3065-78; 10.1093/hmg/ddi340; CR2;
• Nat Genet; Polyglutamine expansion of huntingtin impairs its nuclear export; J Cornett; 37; 2; 2005; 198-204; 10.1038/ng1503; CR3;
• Hum Mol Genet; Early phenotypes that presage late-onset neurodegenerative disease allow testing of modifiers in Hdh CAG knock-in mice; VC Wheeler; 11; 6; 2002; 633-40; 10.1093/hmg/11.6.633; CR4;
• J Neurosci; Widespread disruption of repressor element-1 silencing transcription factor/neuron-restrictive silencer factor occupancy at its target genes in Huntington's disease; C Zuccato; 27; 26; 2007; 6972-83; 10.1523/JNEUROSCI.4278-06.2007; CR5;

タイトルに関連する用語 (6件)： ハンチントン病 ,  細胞モデル ,  初期状態 ,  転写 ,  凝集体 ,  動力学