PC12細胞におけるアミロイドβ凝集と神経毒性を標的とするバーチャルスクリーニングによるジベンジルイミダゾリジンおよびトリアゾールアセトアミド誘導体の同定【Powered by NICT】

Das Sukanya; Smid Scott D.

文献

J-GLOBAL ID：201802235005930689 整理番号：18A0329727

PC12細胞におけるアミロイドβ凝集と神経毒性を標的とするバーチャルスクリーニングによるジベンジルイミダゾリジンおよびトリアゾールアセトアミド誘導体の同定【Powered by NICT】

Identification of dibenzyl imidazolidine and triazole acetamide derivatives through virtual screening targeting amyloid beta aggregation and neurotoxicity in PC12 cells

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資料名：
巻： 130 ページ： 354-364 発行年： 2017年
JST資料番号： E0845A ISSN： 0223-5234 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：オランダ (NLD) 言語：英語 (EN)

アミロイドβ(Aβ)蛋白質の凝集と神経毒性はアルツハイマー病(AD)の顕著な特徴である。本研究では,Aβ蛋白質に対する五種の合成化合物の抗凝集及び神経保護作用を比較した。の四は五員複素環足場(二ジベンジルフェニルイミダゾリジンおよび二トリアゾールスルファニルアセトアミド)と溶融五員複素環(ベンゾオキサゾール)環を持つ,ZINCデータベースからの完全な仮想スクリーニング選択を有していた。最適化構造の分子ドッキングを用いて,Aβ結合特性を研究した。分子ドッキングから予測されたように,イミダゾリジン類の強い立体結合とトリアゾールAβへの水素結合は抗Aβ凝集特性に変換した。その後透過型電子顕微鏡(TEM)はAβ_1 42線維形成に及ぼすそれらの影響を評価した。四化合物はAβ線維の形態を変化させ,絡み合ったフィブリルから短い,緩い構造に対応している。Aβフィブリル化速度論のチオフラビンTアッセイは1つのイミダゾリジン,両トリアゾール化合物はAβ凝集を阻害することを示した。ラット褐色細胞腫(PC12)細胞をAβ_1 42単独および併用中の複素環化合物に曝露された神経保護効果を評価した。神経細胞生存能のAβ_1 42誘発損失は両イミダゾリジン化合物の存在下で有意に減弱したが,トリアゾールアセトアミドおよびベンゾオキサゾール化合物であったPC12細胞に毒性であった。これらの知見は,ジベンジルフェニルイミダゾリジン足場(化合物1および2)のAβ凝固および神経保護傾向を明らかにした。トリアゾールスルファニルアセトアミド足場は,Aβの抗凝集特性を有していたが,それらはまた重要な内因性神経毒性を示した。全体として,in silico法の予測有効性はAβ凝集と神経毒性の阻害剤として作用する新規イミダゾリジン類の同定を可能にし,新規アルツハイマー疾患修飾性薬物療法の開発のためのさらなるプラットフォームを提供するかもしれない。Copyright 2018 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】

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固-液界面

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