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J-GLOBAL ID：201802237305674726   整理番号：18A0340974

38093,ヒスタミンH3受容体での新しい逆作動薬の機構的特性化【Powered by NICT】

Mechanistic characterization of S 38093, a novel inverse agonist at histamine H3 receptors

著者 (15件)： Sors Aurore (Pole d’Innovation Therapeutique Neuropsychiatrie Servier, Croissy-sur-Seine et Suresnes, France) ,  Panayi Fany (Pole d’Innovation Therapeutique Neuropsychiatrie Servier, Croissy-sur-Seine et Suresnes, France) ,  Bert Lionel (Pole d’Innovation Therapeutique Neuropsychiatrie Servier, Croissy-sur-Seine et Suresnes, France) ,  Favale Dominique (Pole d’Innovation Therapeutique Neuropsychiatrie Servier, Croissy-sur-Seine et Suresnes, France) ,  Nosjean Olivier (Pole d’Expertise Recherche et Biopharmacie, Servier, Croissy-sur-Seine et Orleans, France) ,  Audinot Valerie (Pole d’Expertise Recherche et Biopharmacie, Servier, Croissy-sur-Seine et Orleans, France) ,  Arrang Jean-Michel (INSERM U 894, Paris, France) ,  Buisson Bruno (Neuroservice, Aix-en-Provence, France) ,  Steidl Esther (Neuroservice, Aix-en-Provence, France) ,  Delbos Jean-Marie (Pole d’Expertise Recherche et Biopharmacie, Servier, Croissy-sur-Seine et Orleans, France) ,  Huhtala Tuulia (Charles River Discovery Research Services, Kuopio, Finland) ,  Kontkanen Outi (Charles River Discovery Research Services, Kuopio, Finland) ,  Chollet Anne-Marie (Pole d’Expertise Recherche et Biopharmacie, Servier, Croissy-sur-Seine et Orleans, France) ,  Casara Patrick (Pole d’Expertise Recherche et Biopharmacie, Servier, Croissy-sur-Seine et Orleans, France) ,  Lestage Pierre (Pole d’Innovation Therapeutique Neuropsychiatrie Servier, Croissy-sur-Seine et Suresnes, France)
資料名： European Journal of Pharmacology  (European Journal of Pharmacology)
巻： 803  ページ： 11-23  発行年： 2017年 
JST資料番号： B0841A  ISSN： 0014-2999  CODEN： EJPHAZ  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ヒスタミンH3インバースアゴニスト,中枢ヒスタミン放出を刺激することにより,認知障害を治療するために魅力的な薬剤候補である。本研究は,新規なH3受容体逆作動薬を38093の機構的プロファイルを記述することを目的とした。S38093は他のヒスタミン作動性受容体に対して親和性を有するラット,マウスおよびヒトのH3受容体(Ki=8.8と1.44と1.2μM,それぞれ)に対して中程度の親和性を示した。細胞モデルにおいて,化合物はマウスにきっ抗するH3受容体(K_B=0.65μM)およびヒトH3受容体(K_B=0.11μM)によるH3アゴニストによって誘導されるcAMP減少を抑制することができた。化合物のきっ抗特性をラット海馬スライス(0.1μMから)に関する電気生理学的研究により確認した。高H3密度を発現する細胞では,38093はラットとヒトのH3受容体での中程度の逆作動薬としてふるまった(EC_50=9と1.7μM)であった。38093は急速にマウスとラット(T_max=0.25 0 2.5h)に吸収され,サル(2h)でゆっくりと,20%から60%の範囲のバイオアベイラビリティでありt_1/2は1.5から7.4の範囲。化合物分布と低蛋白質結合の中程度の体積を持つ広く分布していた。38093の脳内分布は迅速であり,高かった。マウスでは,38093は有意に3mg/kg経口投与からのex vivoN tele メチルヒスタミン脳レベルを増加させ,10mg/kg腹腔内からαNα-メチルヒスタミン誘導dipsogeniaに拮抗しまとめると,これらのデータはS38093新規H3インバースアゴニストは,更なるin vivo評価のための良好な候補である,特に認知の動物モデルにおけることを示唆した。Copyright 2018 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】

シソーラス用語： 拮抗作用 ,  親和性 ,  バイオアベイラビリティ ,  タンパク質結合 ,  *H3受容体 ,  *受容体 ,  経口投与 ,  *キャラクタリゼーション ,  ヒト ,  アデニンヌクレオチド ,  リボヌクレオチド ,  環状ヌクレオチド ,  窒素複素環化合物 ,  オータコイド ,  第一アミン
準シソーラス用語： 動物モデル ,  アゴニスト ,  認知障害 ,  *インバースアゴニスト , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： H3 ,  Antagonist ,  逆作動薬 ,  機能 ,  薬物動力学 ,  電気生理学

分類 (1件)： 細胞膜の受容体  (EF04030C)

物質索引 (2件)： cAMP ,  ヒスタミン

タイトルに関連する用語 (3件)： ヒスタミンH3受容体 ,  作動薬 ,  特性化