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J-GLOBAL ID：201802239466523986   整理番号：18A0647695

強力かつ高選択的D3ドーパミン受容体アゴニストの同定と最適化【JST・京大機械翻訳】

Identification and optimization of a potent and highly selective D3 dopamine receptor agonist

著者 (14件)： Amy E MORITZ (MOLECULAR NEUROPHARMACOLOGY SECTION, NATIONAL INSTITUTE OF NEUROLOGICAL DISORDERS AND STROKE, NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, BETHESDA, MD, 20814) ,  R Benjamin FREE (MOLECULAR NEUROPHARMACOLOGY SECTION, NATIONAL INSTITUTE OF NEUROLOGICAL DISORDERS AND STROKE, NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, BETHESDA, MD, 20814) ,  Warren WEINER (UNIVERSITY OF NORTH CAROLINA, CHAPEL HILL, NC, 27599) ,  Muzna BACHANI (NEUROTHERAPEUTIC DEVELOPMENT UNIT, NATIONAL INSTITUTE OF NEUROLOGICAL DISORDERS AND STROKE, NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, BETHESDA, MD, 20814) ,  Trevor DOYLE (MOLECULAR NEUROPHARMACOLOGY SECTION, NATIONAL INSTITUTE OF NEUROLOGICAL DISORDERS AND STROKE, NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, BETHESDA, MD, 20814) ,  Noel SOUTHALL (NATIONAL CENTER FOR ADVANCING TRANSLATIONAL SCIENCES, ROCKVILLE, MD, 20892) ,  Marc FERRER (NATIONAL CENTER FOR ADVANCING TRANSLATIONAL SCIENCES, ROCKVILLE, MD, 20892) ,  Jonathan A JAVITCH (COLUMBIA UNIVERSITY, NEW YORK, NY, 10032) ,  Joseph STEINER (NEUROTHERAPEUTIC DEVELOPMENT UNIT, NATIONAL INSTITUTE OF NEUROLOGICAL DISORDERS AND STROKE, NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, BETHESDA, MD, 20814) ,  Ara ABRAMYAN (COMPUTATIONAL CHEMISTRY AND MOLECULAR BIOPHYSICS UNIT, MOLECULAR TARGETS AND MEDICATIONS DISCOVERY BRANCH, NATIONAL INSTITUTE ON DRUG ABUSE, NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, BALTIMORE, MD, 21224) ,  Lei SHI (COMPUTATIONAL CHEMISTRY AND MOLECULAR BIOPHYSICS UNIT, MOLECULAR TARGETS AND MEDICATIONS DISCOVERY BRANCH, NATIONAL INSTITUTE ON DRUG ABUSE, NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, BALTIMORE, MD, 21224) ,  Jeffrey AUBe (UNIVERSITY OF NORTH CAROLINA, CHAPEL HILL, NC, 27599) ,  Kevin FRANKOWSKI (UNIVERSITY OF NORTH CAROLINA, CHAPEL HILL, NC, 27599) ,  David R SIBLEY (MOLECULAR NEUROPHARMACOLOGY SECTION, NATIONAL INSTITUTE OF NEUROLOGICAL DISORDERS AND STROKE, NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, BETHESDA, MD, 20814)
資料名： Zhongguo Yaolixue yu Dulixue Zazhi  (Zhongguo Yaolixue yu Dulixue Zazhi)
巻： 31  号： 10  ページ： 950-951  発行年： 2017年 
JST資料番号： C2292A  ISSN： 1000-3002  CODEN： ZYYZEW  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： 中国 (CHN)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 目的:ドーパミン受容体(DR)は,多くの神経精神疾患の発生と治療に関与する。現在利用可能なドーパミン作動薬はDRD2とDRD3の両方を調節し,各DRサブタイプが生理学的に果たす役割に対して副作用と不確実性をもたらす。著者らの研究室では,高スループットスクリーニングパラダイムを用いて,DRD3に対する高度に選択的な変調器を発見した。【方法】NIH分子ライブラリープログラム40,000+小分子ライブラリーを,DRD2に影響を及ぼすことなく,DRD3を活性化する化合物に対するディスコブRxPathHunter β-アレスチン分析を用いてスクリーニングした。確認とカウンタースクリーンは,作用の選択性と機構を評価した。62の潜在的作動薬を同定し,選択性を維持しながら,活性を増加させるための構造活性相関(SAR)研究を行うのに最も有望であることを選択した。この過程を通して同定された鉛化合物,ML417も,生物発光共鳴エネルギー移動(BRET)に基づくβ-アレスチン動員およびG蛋白質活性化アッセイならびにp-ERKアッセイを用いて特性化された。この化合物の潜在的神経保護特性をSHSY5Y神経細胞モデルを用いて評価した。【結果】ML417は,複数の機能的分析において強力な,DRD3選択的アゴニスト活性を示した。結合および機能的GPCRスクリーニング(>165受容体)は,ML417が他のGPCRとの交差反応性が限られていることを示している。ML417は,SHSY5Y細胞モデルにおいて,神経毒,6-ヒドロキシドーパミンの10μmol L-1により誘導された神経突起長の減少に対する用量依存的保護,優れた(参照化合物プラミペキソールと比較して)も示した。【結論】著者らは,強力で高度に選択的なDRD3作動薬であるML417を発見し,特性化した。この化合物は研究ツールとして有用であり,治療薬リードとして有用であることを証明した。Data from Wanfang. Translated by JST【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 保護作用 ,  構造活性相関 ,  D2受容体 ,  *最適化 ,  機能分析 ,  ドーパミン作動薬 ,  生理学 ,  神経毒 ,  キャラクタリゼーション ,  スクリーニング
準シソーラス用語： G蛋白質共役型受容体 ,  神経 ,  アレスチン ,  D3受容体 ,  *アゴニスト , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (5件)： 酵素一般  (EB09010D) ,  分析機器  (CC02020S) ,  細胞構成体の機能  (EF03060C) ,  生物物理的研究法  (EA03020V) ,  細胞膜の受容体  (EF04030C)

タイトルに関連する用語 (4件)： ドーパミン受容体 ,  アゴニスト ,  同定 ,  最適化