心臓ナトリウムチャネル拮抗作用 前臨床in vitroアッセイ臨床QRS延長への翻訳【Powered by NICT】

Jenkinson Stephen; Bassyouni Asser; Cordes Jason; Fermini Bernard; Guo Donglin; Potter David M.; Ramirez David S.; Steidl-Nichols Jill; Sun Sunny; Wisialowski Todd

文献

J-GLOBAL ID：201802240990376203 整理番号：18A0134126

心臓ナトリウムチャネル拮抗作用前臨床in vitroアッセイ臨床QRS延長への翻訳【Powered by NICT】

Cardiac sodium channel antagonism - Translation of preclinical in vitro assays to clinical QRS prolongation

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資料名：
巻： 89 ページ： 9-18 発行年： 2018年
JST資料番号： A0132B ISSN： 1056-8719 CODEN： JPTMEZ 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：オランダ (NLD) 言語：英語 (EN)

心臓ナトリウムチャンネルきっ抗薬は歴史的に心筋損傷後の起こり得ることを電気的インパルスの再突入を妨げることにより心臓不整脈の治療に用いられている。しかし,臨床研究は,そのような治療に関連した死亡率の有意な増加を明らかにした。心臓ナトリウムチャンネルアンタゴニスト活性は,薬剤開発過程で軽減されるべきであることを非特異的薬理学と見られている。本研究の目的は,Nav1.5活性を測定し,臨床におけるQRS延長に個々のアッセイの翻訳効率を決定するために用いられているin vitro/ex vivoアッセイの間の相関を調べることであった。既知Nav1.5活性を有する臨床化合物のセットをin vitro/ex vivoアッセイ(結合,膜電位,パッチクランプ及びLangendorff単離心臓)のいくつかでプロファイルした。QRS間隔における化合物曝露レベルと変化を含む臨床データは文献から得た。感度/特異性解析は臨床転帰に関して行った。in vitroアッセイは,臨床におけるQRS延長の予測における有用性を示した。最適しきい値は各アッセイ(結合:IC_20;膜電位:IC_10;パッチクランプ:IC_20)のために定義されたおよび感度(69 88%)と特異性(53 84%)値は,分析方式間で類似していることが示された。データは,潜在的な臨床転帰とin vitroで産生されたNav1.5きっ抗作用データの翻訳への明確な統計的洞察を提供した。これらの結果は,初期段階で新展開化合物におけるそのような活性によりもたらされた責任を理解する我々の能力を改善する。Copyright 2018 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】

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生物薬剤学(基礎)

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