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J-GLOBAL ID：201802241734288390   整理番号：18A1113619

サキサグリプチンの心血管安全性に関する非臨床的および臨床薬理学的証拠【JST・京大機械翻訳】

Nonclinical and clinical pharmacology evidence for cardiovascular safety of saxagliptin

著者 (7件)： Pollack Pia S. (AstraZeneca, Gaithersburg, USA) ,  Chadwick Kristina D. (Bristol-Myers Squibb, New Brunswick, USA) ,  Smith David M. (AstraZeneca, Cambridge, UK) ,  Billger Martin (AstraZeneca, Gothenburg, Molndal, Sweden) ,  Hirshberg Boaz (MedImmune, Gaithersburg, USA) ,  Iqbal Nayyar (AstraZeneca, Gaithersburg, USA) ,  Boulton David W. (AstraZeneca, Gaithersburg, USA)
資料名： Cardiovascular Diabetology (Web)  (Cardiovascular Diabetology (Web))
巻： 16  号： 1  ページ： 113  発行年： 2017年 
JST資料番号： U7461A  ISSN： 1475-2840  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 文献レビュー  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 背景:心血管(CV)疾患の高リスクにおける2型糖尿病(T2D)患者における糖尿病患者におけるVascular Mellitus(サバンナ)試験のSaxaglipin評価において,サキサグリプチンは主要なCV有害事象に対するリスクを増加させなかった。しかしながら,心不全(Hhf)に対する入院のイベントには予想外の不均衡があり,2次CV複合エンドポイントの6つの成分の1つであり,サキサグリプチンで観察されたより多くのイベントがあった。ここでは,心筋障害の潜在的シグナルを同定する目的で,サキサグリプチンの非臨床的安全性および臨床薬理学研究からの知見を検討した。【方法】in vitroおよびin vivo(ラット,イヌ,サル)安全薬理学および毒性学研究により,CVシステムに及ぼすサキサグリプチンおよびその主要活性代謝産物,5-ヒドロキシサキサグリプチンの潜在的影響を評価した。さらに,サキサグリプチンの臨床研究からの結果を考察した:1つの無作為化,2期間,二重盲検,プラセボ対照単回投与量研究(100mgまで);一つの無作為化,二重盲検,プラセボ対照,逐次,多重上昇-高用量研究(14日間400mg/日まで);そして,健康なボランティアにおいて,1つの無作為化,二重盲検,4-期間,4-処置,交差徹底的QTc研究(4日の間,40mg/日まで)を交差した。T2D(14日間50mg/日まで)の患者において,1つの無作為化,プラセボ対照,連続的な多重上昇用量研究を行った。【結果】ナキサグリプチンおよび5-ヒドロキシサキサグリプチンは,受容体およびイオンチャンネル(例えばカリウムチャンネル)へのリガンド結合またはin vitro研究における活動電位持続時間に影響を及ぼした。動物毒物学研究において,心臓伝導システム,血圧,心拍数,収縮性,心臓重量,または心臓組織病理学における変化は観察されなかった。健康な参加者とT2D患者において,筋細胞損傷または流体過負荷を示唆する所見はなかった。心臓損傷,非特異的筋肉損傷または流体ホメオスタシス変化を示す血清化学異常は,治療群にわたってまれでバランスがとれていた。サキサグリプチンに関連したQTc変化はなかった。心不全または心筋障害を示唆する治療緊急有害事象は報告されていない。結論:サキサグリプチン非臨床的および臨床薬理学プログラムは,予測される可能性がある心筋障害および/またはCV障害の証拠を同定しなかった。そして,サバンナで観察されるHhfの率における予想外の不均衡を説明する可能性がある。Copyright 2018 The Author(s). All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 心臓 ,  心拍 ,  心不全 ,  二重盲検法 ,  2型糖尿病 ,  ホメオスタシス ,  代謝産物 ,  患者 ,  偽薬 ,  血清 ,  血圧 ,  in vitro実験 ,  *安全性 ,  治療法

著者キーワード (4件)： 糖尿病 ,  薬理学 ,  心不全 ,  サキサグリプチン

分類 (3件)： 循環系疾患の薬物療法  (GJ05020M) ,  血管作用薬・降圧薬の臨床への応用  (GW07050U) ,  泌尿生殖器の臨床医学一般  (GM01030E)

物質索引 (1件)： サキサグリプチン

引用文献 (37件)：

• J Med Chem; Discovery and preclinical profile of saxagliptin (BMS-477118): a highly potent, long-acting, orally active dipeptidyl peptidase IV inhibitor for the treatment of type 2 diabetes; DJ Augeri, JA Robl, DA Betebenner, DR Magnin, A Khanna, JG Robertson; 48; 2005; 5025-5037; 10.1021/jm050261p; CR1;
• BMC Pharmacol; Potency, selectivity and prolonged binding of saxagliptin to DPP4: maintenance of DPP4 inhibition by saxagliptin in vitro and ex vivo when compared to a rapidly-dissociating DPP4 inhibitor; A Wang, C Dorso, L Kopcho, G Locke, R Langish, E Harstad; 12; 2012; 2; 10.1186/1471-2210-12-2; CR2;
• Onglyza® US prescribing information. 2017.https://www.azpicentral.com/onglyza/pi_onglyza.pdf#page=1. Accessed 4 Sep 2017.
• Diabetes Metab Res Rev; Safety of saxagliptin: events of special interest in 9156 patients with type 2 diabetes mellitus; B Hirshberg, A Parker, H Edelberg, M Donovan, N Iqbal; 30; 2014; 556-569; 10.1002/dmrr.2502; CR4;
• Food and Drug Administration. Guidance for industry: diabetes mellitus-evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. Silver Spring, MD: Center for Drug Evaluation and Research. 2008.http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf. Accessed 13 Apr 2017.

タイトルに関連する用語 (6件)： サキサグリプチン ,  心血管 ,  安全性 ,  臨床 ,  臨床薬理学 ,  証拠